一鍋法合成α-糖基化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成方法學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到立體選擇的糖基化反應(yīng)，即在相應(yīng)條件下形成α-糖苷鍵結(jié)合的寡糖或糖綴物方法。
【背景技術(shù)】
[0002]碳水化合物在生物的研究進(jìn)展中占有重要作用，在過去的研究中，糖化學(xué)的重要性得到了越來越廣泛的關(guān)注，因此，糖的合成起到越來越關(guān)鍵的作用。糖苷鍵的有效形成在糖化學(xué)中占有重要的地位。最初，由于作為糖給體的碘糖不穩(wěn)定性，一般使用溴糖或氯糖代替他們(J.Am.Chem.Soc.1975, 97, 4056 - 4062)，1974 年，Kronzer 和 Schuerch (Carbohydr.Res.1974，34，71 - 78)研究證實(shí)碘糖在反應(yīng)過程中比溴基、氯糖具有更多的有利條件，如反應(yīng)時(shí)間更短且形成的化合物在空間上具有更好的選擇性，因此得到人們重視。隨著Stachulski (Chem.Commun.2003, 1266 - 1267)課題組發(fā)現(xiàn)碘糖在室溫下具有一定的穩(wěn)定性，碘糖在糖類化合物的合成中得到越來越多的應(yīng)用。
[0003]在保護(hù)糖的時(shí)候，盡管TMS(三甲基硅烷基)作為保護(hù)基在反應(yīng)中較易制備和脫除，但同樣由于它的不穩(wěn)定性在應(yīng)用上受到限制，實(shí)驗(yàn)中大多會(huì)采用具有一定穩(wěn)定性的芐基或乙酰基(J.Carbohydr.Chem.2005，24，463 - 474)來進(jìn)行反應(yīng)，但這些保護(hù)基團(tuán)在制備和去除時(shí)都需要經(jīng)過多步的分離和純化。Hindsgaul等(J.Carbohydr.Chem.1998，17，1181 - 1190)成功地將全TMS保護(hù)的糖碘作為有效的糖供體。隨后，越來越多的研究人員研究將TMS作為保護(hù)基團(tuán)用于實(shí)驗(yàn)中。
[0004]之前已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道通過TMS碘糖將直鏈醇進(jìn)行結(jié)合，但目前通過TMS碘糖將兩種糖進(jìn)行結(jié)合并單一形成α鍵或與TMS保護(hù)的醇反應(yīng)還未見報(bào)道。同時(shí)我們實(shí)驗(yàn)室之前研究出一新的方法可以在溫和的條件下對(duì)全TMS保護(hù)的化合物的特定區(qū)域進(jìn)行TMS去保護(hù)，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟，并很容易獲得帶單羥基的糖受體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷所作出的改進(jìn)，提出了一種新的一鍋法合成α -糖基化合物的高效、溫和的方法，以三乙胺或Ν，Ν_ 二異丙基乙胺或2，6-二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶為催化劑，正四丁基季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，一鍋法合成單一 α -糖基化合物。
[0006]本發(fā)明具體是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:
[0007]本發(fā)明公開了一種一鍋法合成α -糖基化合物的方法，以全TMS保護(hù)的糖基碘為糖給體，單羥基TMS糖為糖受體，以有機(jī)試劑為溶劑，在特定催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，控制在室溫下攪拌12h，糖給體和糖受體結(jié)合生成全TMS保護(hù)的單一的α -糖苷鍵連接的寡糖或糖綴物，再向其中加入40%的乙酸溶液，即可去TMS保護(hù)，得到具α -糖苷鍵寡糖或糖綴物。
[0008]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的糖給體底物是還原性的單糖或還原性的多糖；其中所述的單糖和多糖，只要具有還原性的，均可以應(yīng)用于本發(fā)明的技術(shù)方案當(dāng)中。
[0009]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的糖受體底物是帶單羥基的TMS保護(hù)的單糖或帶單羥基的TMS保護(hù)多糖或帶單羥基的TMS保護(hù)的多元醇；其中所述的糖受體底物的選擇，核心要點(diǎn)是帶單羥基的TMS保護(hù)的糖或多元醇，是均可以應(yīng)用于本發(fā)明的技術(shù)方案中。
[0010]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的有機(jī)試劑為二氯甲烷或苯。
[0011]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的特定催化劑為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或2，6- 二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶。
[0012]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為正四丁基碘化銨或正四丁基溴化銨或正四丁基氯化銨。
[0013]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的反應(yīng)方法中，糖受體與糖給體、催化劑、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:2?4:2?4:3?6。
[0014]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明的反應(yīng)溫度控制在0?35°C。
[0015]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以全TMS保護(hù)的糖基碘為糖給體，單羥基TMS糖為糖受體，以有機(jī)試劑為溶劑，三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺或2，6- 二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶為特定催化劑，正四丁基季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，控制在室溫下攪拌12h，糖給體和糖受體在上述條件下會(huì)結(jié)合生成全TMS保護(hù)的單一的α -糖苷鍵連接的寡糖或糖綴物；再向其中加入40%的乙酸溶液，即可去TMS保護(hù)，形成具α -糖苷鍵連接的寡糖或具α -糖苷鍵糖綴物。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:
[0017]1.區(qū)域選擇性高，僅得到單一的α -糖苷鍵連接的糖化合物，提供一種新的α -糖苷鍵的合成方法；
[0018]2.與其他糖保護(hù)基相比，用TMS作為糖的保護(hù)基，保護(hù)與去保護(hù)的反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單；提高了糖化學(xué)的效率；糖給體、糖受體的保護(hù)基都是TMS保護(hù)，去保護(hù)可簡(jiǎn)化成一步；
[0019]3.優(yōu)先的催化劑溫和、廉價(jià)、易得、易處理；
[0020]4.從糖底物衍生糖給體，到其與糖受體反應(yīng)，屬于一鍋法，減少了許多工作量、減少了設(shè)備，減少了處理用藥品、和后處理分離過程中目的物的損耗，減少了污染，提高了收率;
[0021]5.為糖生物研究研究提供了一種快速高效的先導(dǎo)糖化合物合成的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明:
[0023]實(shí)施例1
[0024]以全TMS保護(hù)的半乳糖為糖給體，6位去保護(hù)的全TMS半乳糖醇為糖受體的二糖的合成:
[0025]將全TMS保護(hù)的半乳糖(170mg，0.313mmol)放入燒瓶1中，隊(duì)保護(hù)下溶于無(wú)水CH2CL2(lmL)，0°C攪拌下逐滴加入TMSI(45 yL，0.313mmol)，在此溫度下攪拌20min。在燒瓶2中加入6位去保護(hù)的全TMS半乳糖醇(49mg，0.104mmol)，正四丁基碘化錢(230mg,0.624mmol)，隊(duì)保護(hù)下溶于無(wú)水CH 2CL2 (2mL)，室溫下加入三乙胺(43.4 μ L，0.313mmol)攪拌15min。隨后將燒瓶1中的混合溶液逐滴加入到燒瓶2中，在室溫下攪拌12h。向其中加Λ 40%的乙酸溶液10mL，室溫下攪拌5h，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓旋干，柱層析(乙酸乙酯/甲醇/水=8:2:1)，得到單一的α -1, 6糖苷鍵連接的二糖(21.6mg)，收率60.0%。其中糖給體底物葡萄糖、巖藻糖、甘露糖、木糖還可以是乳糖，替代實(shí)施例1中的半乳糖.；糖受體底物葡萄糖、甘露糖還可以是核糖，替代實(shí)施例1中的半乳糖，均可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0026]NMR (400MHz, D20) δ 5.13 (d, J = 4.ΟΗζ, 0.45H)，4.85 (d, J =4.0Hz, 1H)，4.46 (d, J = 8.0Hz, 0.6H)，3.91 - 3.85 (m, 3H)，3.80 - 3.68 (m, 4H)，3.62 -3.5 (m, 5H) ；13C 匪R (400MHz, D20) δ 98.45，96.41，92.31，75.09，72.94，72.74，72.63，71.78，70.95，69.32，69.24，69.16，69.88，68.68，68.45，68.22，66.76，66.52，61.31，61.03 ；MS (ESI)calcd for 363.09，found 362.6[M+Na - 2H]~.