一種高純度匹可硫酸鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及一種高純度匹可硫酸鋼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹可硫酸鋼，也叫匹克硫酸鋼，化學(xué)名稱為：4, 4'-(化晚-2-基亞甲基）雙苯基雙 硫酸醋鋼，是意大利DeAngeli公司開發(fā)的緩瀉藥，它是一種具有獨(dú)特作用方式的特殊緩瀉 劑，對大腸黏膜直接作用產(chǎn)生溫和的緩瀉效果，它不僅可用于各種形態(tài)的便秘，也可免除因 持瘡或肛裂等引起的排便疼痛，亦用于排便困難。
[0003] 此外，F(xiàn)DA于2012年7月16日批準(zhǔn)瑞±輝凌制藥公司的匹可硫酸鋼-氧化儀-構(gòu) 祿酸（商品名：Prepopik) 口服散劑上市，用于成人結(jié)腸鏡檢查前的結(jié)腸清潔，目前還未在 我國上市。
[0004] 瑞±專利1152199披露了匹可硫酸鋼的制備方法。4, 4'-二徑苯基-(2-化晚）甲 燒和氯橫酸在化晚溶劑中進(jìn)行硫酸醋化反應(yīng)，然后將反應(yīng)液倒入水中，中和、洗涂，真空蒸 干水后得到的固體用無水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸鋼含水物。 陽005] 專利邸515902，ES543613，DE1904322和專利US3528986也是用相同的方法制備了 無水匹可硫酸鋼。
[0006]在期刊HelveticaChimicaActa(1968 年 51 卷第 5 期 1164 ~1168 頁）中提及了 4,4'-二徑苯基-(2-化晚）甲燒的制備是通過苯酪或2-氯（漠）苯酪或2,6-二氯（漠） 苯酪為原料，通過和2-化晚甲醒進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在氨氧化鋼溶液中用儀侶合金 還原得到4, 4'-二徑苯基-(2-化晚）甲燒。文中提及到W苯酪或2-氯（漠）苯酪和2-化 晚甲醒縮合后均無可避免地形成副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物與產(chǎn)物屬于同分異構(gòu)體，性質(zhì)相似，很難 從產(chǎn)物中除去。因而制備得到的4, 4'-二徑苯基-(2-化晚）甲燒純度不高，影響到最后 產(chǎn)物匹可硫酸鋼的純度。
[0007]US2827465公開了一種避免產(chǎn)生鄰位異構(gòu)體的合成方法，W4'，4"-二甲氧基二苯 基乙臘和2-漠化晚為原料，經(jīng)親核取代得到4'，4"-二甲氧基二苯基-(2-化晚）-乙臘，加 入48 %的氨漠酸回流反應(yīng)，同時水解氯基和脫掉甲基，得到4'，4"-二徑基二苯基-(2-化 晚）-乙酷胺，然后在碳酸鐘水溶液中加熱回流，得到4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲 燒，該合成方法，操作復(fù)雜，原料不易得到，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種改進(jìn)的可制備高純度 匹可硫酸鋼的方法，該方法工藝簡單，易于操作，產(chǎn)品收率高，原料可回收再利用，節(jié)約資 源，生產(chǎn)成本低。
[0009] 本發(fā)明所述問題是通過W下技術(shù)方案解決的：
[0010] 一種高純度匹可硫酸鋼的制備方法，其包括如下步驟：
[0011] 曰、在反應(yīng)器中，加入2-化晚甲醒（化合物2)和苯酪（化合物3)，再加入濃硫酸，攬 拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度為O~15°C，反應(yīng)完畢后，用2mol/L濃度的氨氧化鋼調(diào)抑至7. 0， 抽濾，得到4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)和鄰位異構(gòu)體2'，4"-二 徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物5); 陽01引 6、4,4'-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)和鄰位異構(gòu)體2,4'-二徑 基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物5)，加入體積比為1-4:1的水/四氨巧喃溶解，調(diào)抑 至8. 0-8. 5,加硫酸亞鐵錠至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失；然后調(diào)節(jié)pH值為 6. 5-7.0,有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為1-4:1的水/四氨巧喃洗涂，得到白 色固體4,4'-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4);
[0013] C、將氯橫酸滴加到含4, 4' -二徑基二苯基（2-化晚基）甲燒的化晚溶液中，維持 溫度在0~5°C間，滴加完成后，在室溫攬拌反應(yīng)7小時，將反應(yīng)物倒入到冰水中，用30%的 氨氧化鋼使其呈堿性，該溶液用二氯甲燒洗涂除去大部分化晚，用活性炭脫色后過濾，用鹽 酸調(diào)節(jié)抑至8,剩余溶液真空40~45°C減壓濃縮；用無水乙醇提取，冷卻析晶，過濾，真空 干燥得到白色固體4, 4'-(化晚-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸醋鋼（匹可硫酸鋼）。
[0014] 發(fā)明的合成路線如下：
[0016] 進(jìn)一步的，一種高純度匹可硫酸鋼的制備方法，其包括如下步驟：
[0017] 曰、縮合反應(yīng)：在反應(yīng)器中，加入2-化晚甲醒（化合物2)和苯酪（化合物3) (2-化 晚甲醒和苯酪摩爾比為1 : 2. 5~3. 5)，再加入98 %的硫酸作催化劑（2-化晚甲醒和硫酸 的質(zhì)量比是1 : 2. 5~3. 5)，攬拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度為0~15°C，反應(yīng)完畢后，用2mol/ L濃度的氨氧化鋼調(diào)抑至7. 0,抽濾，得到4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合 物4)和鄰位異構(gòu)體2'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物5);
[0018] b、分離過程：取4,4'-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)和鄰位異構(gòu)體 2,4' -二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物5)，加入體積比為1-4:1的水/四氨巧喃 溶解，乙酸乙醋萃取一次，水/四氨巧喃層用Imol/L濃度的氨氧化鋼調(diào)抑至8. 0-8. 5,加硫 酸亞鐵錠至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失；然后調(diào)節(jié)抑值為6. 5-7. 0,有大量 固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為1-4:1的水/四氨巧喃洗涂，得到白色固體4,4'-二 徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4);
[0019] C.將氯橫酸滴加到含4, 4' -二徑基二苯基（2-化晚基）甲燒的化晚溶液中，維持 溫度在0~5°C間，滴加完成后，在室溫攬拌反應(yīng)7小時，將反應(yīng)物倒入到冰水中，用30%的 氨氧化鋼使其呈堿性，該溶液用二氯甲燒洗涂除去大部分化晚，用活性炭脫色后過濾，用鹽 酸調(diào)節(jié)P冊，剩余溶液真空40~45°C減壓濃縮；用無水乙醇提取，冷卻析晶，過濾，真空干燥 得到白色固體4, 4'-(化晚-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸醋鋼（匹可硫酸鋼）。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，b步驟用體積比為2:1的水/四氨巧喃溶液來溶解a步驟得到的 固體，調(diào)節(jié)抑值為6. 5-7. 0所用的酸為硫酸。
[0021] 同時，上述所述a步驟的濾液，可加入硫酸調(diào)pH值至1，加入乙酸乙醋萃取水層，合 并有機(jī)相，濃縮，干燥，得到回收苯酪；b步驟的濾液，可W加入六氣憐酸鐘，W使配合W沉 淀的形式析出，W減少=廢的形成。
[0022] 在上述所述b步驟中，之所W選擇抑為8. 0-8. 5,是因為如果溶液的抑值過大，加 入硫酸亞鐵錠會有氨氣放出，同時產(chǎn)生氨氧化鐵絮狀物，不利于配合物的形成，如果溶液的 pH值過小，亦不利于配合物的形成，故需要較嚴(yán)格的控制。
[0023] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明所用原料廉價易得，通過巧妙的絡(luò)合反應(yīng)，使性質(zhì)相近 似的兩個產(chǎn)物得到的完美的分離，該方法未見報道。得到了高純度的4'，4"-二徑基二苯 基-(2-化晚）-甲燒，含量為99%W上。
[0024] 所用的絡(luò)合劑又具有顯色的作用，無須擔(dān)屯、用量過量的問題，操作亦是十分簡單， 無需特殊設(shè)備，特別適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] 同時，可對廢液進(jìn)行回收再利用或處理，W節(jié)約資源，減少環(huán)境污染。
[00%] 由于本發(fā)明的工藝過程中通過絡(luò)合處理混合物，同分異構(gòu)體副產(chǎn)物2,4' -二徑基 二苯基-(2-化晚）-甲燒形成絡(luò)合物而溶解，而4,4' -二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒不 能形成而析出，實現(xiàn)分離；因此在制備最終產(chǎn)物時也不會形成由副產(chǎn)物和氯橫酸反應(yīng)、堿化 后形成的雜質(zhì)2, 4' -(化晚-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸醋鋼鹽，產(chǎn)品經(jīng)過簡單的處理即可 符合歐洲、美國藥典所要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過高效液相色譜檢測，沒有2, 4' -(化晚-2-基 亞甲基）雙苯基雙硫酸醋鋼鹽的雜質(zhì)峰出現(xiàn)。
【具體實施方式】
[0027] W下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。 陽02引實施例1 :4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)的合成
[0029] 在250mlS口燒瓶中，在0~5°C，加入32g98%的濃硫酸，攬拌加入28. 2g苯酪， 攬