拌2小時(shí)，在5~15°C，滴加10. 7g2-化晚甲醒，0. 5-1小時(shí)滴加完畢，在室溫下攬拌反 應(yīng)1小時(shí)；冰浴冷卻，在0~10°C，加入50ml水，攬拌10分鐘，用2mol/L氨氧化鋼溶液調(diào) 抑值至7,抽濾，得到淡黃色固體。
[0030] 過(guò)濾得到的濾液用硫酸調(diào)抑值至1，攬拌0. 5小時(shí)，加入100mL乙酸乙醋分S次萃 取，合并有機(jī)相，濃縮，無(wú)水硫酸鋼干燥，得到回收苯酪。
[0031] 將淡黃色固體用加入體積比為2:1的水/四氨巧喃溶解，用Imol/L濃度的氨氧化 鋼調(diào)抑至8. 0,然后加硫酸亞鐵錠至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失（如顏色 消失可再次加入適量硫酸亞鐵錠，W使異構(gòu)體2'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒絡(luò) 合完全）；然后用硫酸調(diào)節(jié)抑值為6. 5-7. 0,有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為 2:1的水/四氨巧喃洗涂，得到白色固體4,4' -二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（4) 19. 7g; 收率 71. 1%，烙點(diǎn)：244. 8 ~246. 2°C，純度 99. 3%(HPLC法：色譜柱KromasilKC-181545 C18 柱（4. 6mmX250mm，5ym)，流動(dòng)相：甲醇 / 水（V:V= 60 : 40)，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，流速 ImT,/min)。
[0032] 該步驟濾液中還有2'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒亞鐵絡(luò)合物，加入六 氣憐酸鐘，與2'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒亞鐵絡(luò)合物反應(yīng)W沉淀形式析出，過(guò) 濾W減少=廢的形成。 陽(yáng)〇3：3] 實(shí)施例2:4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)的合成
[0034] 在250mlS口燒瓶中，在0~5°C，加入28g98%的濃硫酸，攬拌加入23. 5g苯酪， 攬拌2小時(shí)，在5~15°C，滴加10. 7g2-化晚甲醒，0. 5-1小時(shí)滴加完畢，在室溫下攬拌反 應(yīng)1小時(shí)；冰浴冷卻，在0~10°C，加入50ml水，攬拌10分鐘，用2mol/L氨氧化鋼溶液調(diào) 抑值至7,抽濾，得到淡黃色固體。
[0035] 將淡黃色固體用加入體積比為3:1的水/四氨巧喃溶解，用Imol/L濃度的氨氧化 鋼調(diào)pH至8. 2,然后加硫酸亞鐵錠至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失；然后用硫 酸調(diào)節(jié)抑值為6. 5-7. 0,有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為3:1的水/四氨巧喃 洗涂，得到白色固體4,4' -二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4) 19. 4g;收率70. 1 %， 純度 99. 4%(HPLC法）。
[0036] 實(shí)施例3:4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)的合成
[0037] 在250mlS口燒瓶中，在0~5°C，加入37. 5g98%的濃硫酸，攬拌加入33g苯酪， 攬拌2小時(shí)，在5~15°C，滴加10. 7g2-化晚甲醒，0. 5-1小時(shí)滴加完畢，在室溫下攬拌反 應(yīng)1小時(shí)；冰浴冷卻，在0~10°C，加入50ml水，攬拌10分鐘，用2mol/L氨氧化鋼溶液調(diào) 抑值至7,抽濾，得到淡黃色固體。
[003引將淡黃色固體用加入體積比為2. 5:1的水/四氨巧喃溶解，用Imol/L濃度的氨氧 化鋼調(diào)pH至8. 4,然后加硫酸亞鐵錠至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失；然后用 硫酸調(diào)節(jié)抑值為6.5-7.0,有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為2. 5:1的水/四氨 巧喃洗涂，得到白色固體4,4' -二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（4) 19.Og;收率68. 7%，純 度 99. 1 %(HPLC法）。
[0039] 實(shí)施例4:4'，4"-二徑基二苯基-(2-化晚）-甲燒（化合物4)的合成W40] 在250mlSO燒瓶中，在0~5°C，加入28g98%的濃硫酸，攬拌加入23. 5g苯酪， 攬拌2小時(shí)，在5~15°C，滴加10. 7g2-化晚甲醒，0. 5-1小時(shí)滴加完畢，在室溫下攬拌反 應(yīng)1小時(shí)；冰浴冷卻，在0~10°C，加入50ml水，攬拌10分鐘，用2mol/L氨氧化鋼溶液調(diào) 抑值至7,抽濾，得到淡黃色固體。
[0041] 然后將黃色固體用乙醇多次重結(jié)晶，得到7.8g白色固體4'，4"-二徑基二苯 基-(2-化晚）-甲燒收率為：28. 3%，純度87. 8% (HPLC法）。 陽(yáng)0創(chuàng)實(shí)施例5 :匹可硫酸鋼的合成
[0043] 將30g氯橫酸滴加到含28g4, 4' -二徑基二苯基（2-化晚基）甲燒的150ml化 晚溶液中，維持溫度在0~5°C間，滴加完成后，在室溫?cái)埌璺磻?yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)物倒入到 化冰水中，用30 %的氨氧化鋼使其呈堿性，該溶液用二氯甲燒洗涂除去大部分化晚，用活 性炭脫色后過(guò)濾，用的鹽酸調(diào)節(jié)P冊(cè)，剩余溶液真空40~45°C減壓濃縮。得到的固體沸騰 的無(wú)水乙醇提取除去無(wú)機(jī)鹽，乙醇溶液冷卻析晶，過(guò)濾，固體40°C真空干燥得到白色固體 4, 4' -(化晚-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸醋鋼（匹可硫酸鋼），純度99. 85% (HPLC法：色 譜柱KromasilKC-181545C18柱（4. 6mmX250mm，5ym)，流動(dòng)相：憐酸鹽緩沖液（中性）/ 乙臘（V:V= 70 : 30)，檢測(cè)波長(zhǎng)265皿，流速1血/min,柱溫25°C)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度匹可硫酸鈉的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： a、 在反應(yīng)器中，加入2-吡啶甲醛（化合物2)和苯酚（化合物3)，再加入濃硫酸，攪拌 反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)溫度為0~15°C，反應(yīng)完畢后，用2mol/L濃度的氫氧化鈉調(diào)pH至7. 0,抽 濾，得到4'，4"-二羥基二苯基-(2-吡啶）-甲烷（化合物4)和鄰位異構(gòu)體2'，4"-二羥 基二苯基-(2-吡啶）-甲烷（化合物5)。 b、 4,4'-二羥基二苯基-(2-吡啶）-甲烷（化合物4)和鄰位異構(gòu)體2,4'-二羥基二 苯基-(2-吡啶）-甲烷（化合物5)，加入體積比為1-4:1的水/四氫呋喃溶解，調(diào)pH至 8. 0-8. 5,加硫酸亞鐵銨至溶液呈淡藍(lán)色，加熱至40-50°C，顏色不消失；然后調(diào)節(jié)pH值為 6. 5-7. 0,有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量體積比為1-4:1的水/四氫呋喃洗滌，得到白 色固體4,4' -二羥基二苯基-(2-吡啶）-甲烷（化合物4)。 c、 將氯磺酸滴加到含4, 4' -二羥基二苯基（2-吡啶基）甲烷的吡啶溶液中，維持溫度 在0~5°C間，滴加完成后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)，將反應(yīng)物倒入到冰水中，用30%的氫氧 化鈉使其呈堿性，該溶液用二氯甲烷洗滌除去大部分吡啶，用活性炭脫色后過(guò)濾，用鹽酸調(diào) 節(jié)pH至8,剩余溶液真空40~45°C減壓濃縮；用無(wú)水乙醇提取，冷卻析晶，過(guò)濾，真空干燥 得到白色固體4, 4' -(吡啶-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸酯鈉（匹可硫酸鈉）。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其還包括以下步驟： d、 步驟a的濾液，加入硫酸調(diào)pH值至1，加入乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)相，濃縮，干 燥，得到回收苯酚； e、 步驟b的濾液，加入六氟磷酸鉀，析出沉淀。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中2-吡啶甲醛和苯酚摩爾比為 1 :2. 5~3. 5 ;2_吡啶甲醛和硫酸的質(zhì)量比是1 :2. 5~3. 5。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b所用的水/四氫呋喃的體積比優(yōu) 選為2:1。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b調(diào)節(jié)pH值為6. 5-7. 0所用的是硫 酸。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種高純度匹可硫酸鈉的制備方法，該方法主要包括2-吡啶甲醛(化合物2)和苯酚(化合物3)縮合得到4’,4”-二羥基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)和鄰位異構(gòu)體2’,4”-二羥基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物5)，化合物4和化合物5用水/四氫呋喃溶解，調(diào)pH至8.0-8.5，加硫酸亞鐵銨至溶液呈淡藍(lán)色，然后調(diào)節(jié)pH值為6.5-7.0，有大量固體析出，抽濾，分離得到高純度化合物4，進(jìn)一步合成匹可硫酸鈉。
【IPC分類(lèi)】C07D213/30
【公開(kāi)號(hào)】CN105294544
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510854623
【發(fā)明人】陳雨, 王瑞, 楊林林
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年11月30日