一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物及其制備 方法，以及該2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機(jī)化合物?？蒲泄ぷ髡咴诤茉缰熬妥⒁獾?了有機(jī)錫化合物的體外抗癌活性。1972年，Brown首次發(fā)現(xiàn)Ph3Sn00CCH3對小鼠癌細(xì)胞的生 長具有抑制作用。1980年，Crowe等化學(xué)家的研究表明，許多有機(jī)錫化合物具有體外抗腫瘤 活性。1989年，美國國家抗癌研究所（NationalCancerInstitute)對兩千多種有機(jī)錫化 合物進(jìn)行了抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明一些有機(jī)錫化合物對P388淋巴細(xì)胞性白血病有抑 制作用。2002年，Gielen等人在對有機(jī)錫羧酸酯化合物的活性做了全面總結(jié)，研究后認(rèn)為 許多有機(jī)錫化合物的確具有較好的體外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有機(jī)錫原子上連接的有機(jī)基團(tuán)及參與配位的配體決定著有機(jī)錫化合物 的生物活性，選擇一些本身具有良好生物活性的有機(jī)配體與有機(jī)錫中的錫原子配位引起了 人們的極大興趣。酰腙類化合物是由酰肼類化合物改性而成的一類Schiff堿化合物，它 們由醛或酮和酰肼縮合而成，具有良好的生物活性、較強(qiáng)的配位能力和多樣的配位形式，并 且在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和分析試劑等方面有著廣泛的應(yīng)用。近年來，國內(nèi)外許多研究人員對 其在生物活性方面進(jìn)行了比較深入地研究，研究發(fā)現(xiàn)酰腙類化合物具有抗癌、殺菌、消炎等 多種活性。因此，將酰腙類Schiff堿配體與有機(jī)錫結(jié)合，試圖得到生物活性更強(qiáng)的新化合 物，成為人們感興趣的一個研究方向。
[0004] 中國專利CN102718794A公開了一種雙酰腙類Schiff堿二苯基錫配合物及其在 制備抗肺腺癌、結(jié)腸癌、白血病細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。
[0005] 中國專利CN101851251A公開了一種酰腙類Schiff堿配體的二丁基錫配合物及 其在制備治療肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌或早幼粒白血病的藥物中的應(yīng)用。
[0006]文獻(xiàn)（JournalofOrganometallicChemistry, 2014, 75: 83-91)報道，有機(jī)錫 酰腙類Schiff堿配合物對人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116)、人肺腺癌細(xì)胞（A549)、人臍靜脈內(nèi)皮 細(xì)胞（HUVEC)具有較強(qiáng)生物活性，并且優(yōu)于卡鉑。
[0007]文獻(xiàn)（JournalofOrganometallicChemistry, 2013, 724: 23-31)報道，系列有 機(jī)錫酰腙類Schiff堿配合物、有機(jī)錫化合物以及酰腙類Schiff堿配體分別對人肺腺癌 細(xì)胞（A549)、人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-8)、人早幼粒白血病細(xì)胞（hl-60)等癌細(xì)胞的抑制作用。
[0008]文獻(xiàn)（Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2015，25: 4461- 4463) 報道，多種酰腙類Schiff喊配體對人肝癌細(xì)胞（HuH_7)和人肺腺癌細(xì)胞（A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酰腙類Schiff堿有機(jī)錫配合物是經(jīng)實驗證明具有抗癌活性的物質(zhì)，本發(fā)明 選擇水楊酰肼、苯丙酮酸鈉與二對甲基芐基二氯化錫在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對人 結(jié)腸癌細(xì)胞（C〇1〇205)、人肝癌細(xì)胞（!fepG2)、乳腺癌細(xì)胞（MCF7)、子宮頸癌細(xì)胞（Hela)和 人肺癌細(xì)胞（NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新的途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一目的是提供了一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫 配合物。
[0011] 本發(fā)明的第二目的是提供上述2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配 合物制備方法。
[0012] 本發(fā)明的第三目的是提供上述2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配 合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0013] 作為本發(fā)明的第一方面的一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配 合物，為結(jié)構(gòu)式（I)的W合物I
(I) 其中Ph為苯基，R為對甲基芐基。
[0014] 本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物經(jīng)元素分析、紅外 光譜、核磁共振譜及X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果如下： 元素分析（C66H68N401QSn2):計算值：C60. 30,Η5. 21，N4. 26 ;實測值：C60. 34,Η5. 26,Ν4. 29〇
[0015]FT-IR(KBr，ν/cm 工）：3452，3022，2918，1614，1607，1587，1381，1325， 1248， 590， 563， 507， 457。
[0016]NMR(400MHz,DMS〇-i/6)δ(ppm): 12.15 (s, 1H), 7.84 (d, / = 6. 0Hz, 1H), 7. 36(s, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.00-6.81 (m, 4H),6.55 (s, 8H),4.05 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (s, 4H), 2.04 (s, 6H)。
[0017]13CNMR(100MHz,DMS0-4)δ(ppm) : 172.89, 164.13, 150.76, 135.16, 135.00, 132.76, 132.60, 128.44, 127.91, 127.83, 127.65, 125.84, 118.59, 117.97，116.66，116.40，48.38，37.86，31.61，20.26。
[0018] 本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物為晶體結(jié)構(gòu)，其 晶體為單斜晶系，空間群C2/c，a= 3.0589(3)nm，b= 1.24621(14)nm，c= 1.7214(2) nm，a=γ= 90。，β= 105.503(2)。，Z=4，V= 6.3233(12)nm3，Dc= 1.381Mg·m3， m(MoKa)= 0.849mm^F^OO) = 2688。
[0019]本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的結(jié)構(gòu)特點是：分 子中錫原子為七配位畸變五角雙錐構(gòu)型。
[0020] 作為本發(fā)明的第二方面的一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配 合物的制備方法，在有氮氣保護(hù)的反應(yīng)容器中加入二對甲基芐基二氯化錫、水楊酰肼、苯丙 酮酸鈉及溶劑無水甲醇，在溫度為45~65°C的條件下反應(yīng)5~24h，冷卻，過濾，在20~35°C的 條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得黃色透明晶體，即為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基 芐基錫配合物。
[0021] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述二對甲基芐基二氯化錫、水楊酰肼、苯丙酮酸 鈉三者的物質(zhì)的量比為1: (1~1· 05) : (1. 05~1· 15)。
[0022] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述溶劑無水甲醇用量為每毫摩爾二對甲基芐基 二氯化錫加15~35毫升。
[0023] 本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物制備方法為一 鍋法，即將全部原料一起加入反應(yīng)器中直接反應(yīng)，不經(jīng)中間體的分離，直接制備得到2-羰 基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物。而本領(lǐng)域的常規(guī)制備方法為先制備得到 配體，再將配體與含金屬的原料化合物反應(yīng)制備得到配合物，本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙 酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物制備方法相比本領(lǐng)域常規(guī)制備方法，具有節(jié)省了中間步 驟的后處理過程，節(jié)省了大量的人力、物力、財力等優(yōu)點。
[0024] 作為本發(fā)明的第三方面的一種2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配 合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0025] 申請人對上述2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物進(jìn)行了體外 抗腫瘤活性確定研究，確認(rèn)了 2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物具有一 定的抗癌生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，具體的說就 是在制備抗人結(jié)腸癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宮頸癌、人肺癌藥物中的應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物對人結(jié)腸癌細(xì)胞、 人肝癌細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、人子宮頸癌細(xì)胞、人肺癌細(xì)胞等顯示出良好的抗癌活性，本發(fā) 明的2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物抗癌活性高、成本低、制備方法 簡單等特點，為開發(fā)新的抗癌藥物提供了新途徑。
【附圖說明】
[0027] 圖1為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的IR譜圖。
[0028] 圖2為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的1HNMR譜圖。
[0029] 圖3為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的13CNMR譜圖。
[0030] 圖4為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的晶體結(jié)構(gòu)圖。
[0031] 圖5為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的TG-DTG曲線。
【具體實施方式】
[0032] 通過以下實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施 例的任何限制。
[0033] 實施例1: 2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物的制備： 在有氮氣保護(hù)的l〇〇mL三口燒瓶中加入0. 400g(l.Ommol)二對甲基芐基二氯化錫、 0. 152g(1.Ommol)水楊酰肼、0. 205g(1.lmmol)苯丙酮酸鈉及25mL溶劑無水甲醇，在溫度 為45~65°C的條件下反應(yīng)8h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得黃色 透明晶體，即為2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙二對甲基芐基錫配合物。產(chǎn)率：85. 4%。熔 點：90~91。。（dec) 〇
[0034]元素分析（C66H68N4010Sn2):計算值：C60. 30,Η5. 21，N4. 26 ;實測值：C60. 34,Η 5. 26,Ν4. 29〇
[0035]FT-IR(KBr，ν/cm工）：3452，3022，2918，