3?氨基?3?苯基丙酸酯的一鍋法合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式（Ⅱ）所示的3?氨基?3?苯基丙酸酯的一鍋法合成工藝，以式（I）所示的苯甲醛，與丙二酸、醋酸銨為原料，在溶劑中反應(yīng)，再與酯化試劑反應(yīng)一鍋法合成式（Ⅱ）所示的3?氨基?3?苯基丙酸酯。本發(fā)明將所有反應(yīng)原料放在一個反應(yīng)釜中反應(yīng)，通過選擇合適的反應(yīng)條件，一鍋法合成3?氨基?3?苯基丙酸酯。該工藝選擇性高、中間產(chǎn)物不用分離、收率高、雜質(zhì)少、安全環(huán)保、操作簡單、實用價值高。
【專利說明】
3-氨基-3-苯基丙酸目旨的一鍋法合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種3-氨基-3-苯基丙酸醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-氨基-3-苯基丙酸醋是一種β氨基酸衍生物，廣泛應(yīng)用于藥物。其中，3-氨基-3- 苯基丙酸甲醋是馬拉維若藥物中間體的消旋體，其化學結(jié)構(gòu)式為：
[0003] 馬拉維若是首個獲批準的趨化因子(C-C motif)5受體(CCR5)括抗劑，可W特異性 括抗化學因子CCR5受體，而CCR5受體是HIV感染的必經(jīng)途徑，因此它可W作為一種廣譜抗 HIV藥物。
[0004] 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋作為馬拉維若的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有報道的制備方法主要 有W下幾種： 路線一：（1 .Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(41), 7548- 7552)
該文獻報道合成式（Π )的路線，W苯甲酯乙酸甲醋為原料，經(jīng)催化氨化，再經(jīng)酸堿處理 獲得式（Π )。所用起始原料來源少不易獲得，并且需要使用昂貴且難W獲得的銀催化劑 (CAS No. 1258964-48-5)〇
[0005] 路線二：（2.PCT Int. Appl.，2005097733)
該路線所用起始原料無商業(yè)來源，同時使用結(jié)構(gòu)復雜的二茂鐵和錠催化劑。另外，該反 應(yīng)還需要在超高壓加熱條件下才能進行，對生產(chǎn)設(shè)備的要求很高且存在安全隱患。
[0006] 路線(3.ChemBioChem, 2011，12(4)，583-592)
該路線W苯甲醒為原料，與丙二酸、醋酸錠反應(yīng)合成3-氨基苯甲酸。通過對3-氨基苯甲 酸分離純化后，再投入下一步，與醇發(fā)生醋化反應(yīng)得到式（Π )。該方法需對產(chǎn)生的中間體分 離純化方能進行下一步反應(yīng)。一方面增加操作復雜性，降低生產(chǎn)效率;另一方面產(chǎn)生大量的 廢液，增加能耗。運些都不符合節(jié)能減排，綠色發(fā)展的理念。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于，提供一種3-氨基-3-苯基丙酸醋的 一鍋法合成工藝，解決現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)不便、高排放、高能耗等問題。
[000引本發(fā)明提供的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝，包括 如下步驟：W式(I)所示的苯甲醒，與丙二酸、醋酸錠為原料在溶劑中反應(yīng)，再與醋化試劑反 生醋化反應(yīng)合成式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋。
[0009] 一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝，其特征在于式 (I)所示的苯甲醒、與丙二酸、醋酸錠為原料，在溶劑中反應(yīng)，再與醋化試劑反應(yīng)一鍋法合成 式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋，
[0010] 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、下醇或叔下醇。
[0011] 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，所述醋化試劑選自氯化亞諷、硫酸或草酷氯。
[001^ 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為50-100°C。
[001引根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，化合物I和丙二酸的摩爾比為1:0.75-1.5。
[0014]根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，化合物I和醋酸錠的摩爾比為1:1.0-5.0。
[001引根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工 藝，其特征在于，化合物I和醋化試劑的摩爾比為1:2.0-10.0。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下效益:克服現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件苛刻，不適用于 大生產(chǎn)的缺點，安全環(huán)保，收率高，操作簡便。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，運些實例只是進一步詳細說明本 發(fā)明的特征，而不是本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
[0018] 實施例1: 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋的一鍋法合成工藝 向500ml^ 口瓶中加入60ml甲醇、9.8g丙二酸和18.2g乙酸錠，加熱至45°C，滴加10.2g 苯甲醒，滴畢，加熱回流。冷卻至1 〇°C W下，滴加34. Og氯化亞諷，滴畢，加熱回流17h，蒸出甲 醇。向殘留物加入50ml二氯甲燒，用5N化0H溶液調(diào)節(jié)抑至6~7。分出有機層，水層用二氯甲 燒萃取。合并有機層，濃縮得無色油狀物l〇.3g，HPLC純度98%，收率61%，iH匪RUOOMHz， CDCl3)S[ppm]7.294-7.167(m，5)，4.：M3(t，l)，3.602(s，3)，2.591(d，2)，1.745(s，2)。
[0019] 實施例2: 3-氨基-3-苯基丙酸乙醋的一鍋法合成工藝 向500ml^ 口瓶中加入50ml乙醇、9.3g丙二酸和18.2g乙酸錠，加熱至50°C，滴加 lO.Og 苯甲醒，滴畢，加熱回流反應(yīng)。冷卻至l〇°C W下，滴加40g氯化亞諷，加熱回流16小時，蒸出乙 醇。向殘留物加入50ml二氯甲燒，用5N化0H溶液調(diào)節(jié)抑至6~7。分出有機層，水層用二氯甲 燒萃取。合并有機層，濃縮得無色油狀物14.2 g，冊LC純度98%，收率78%，1歷MR(400M化， CDCl3)S[ppm]7.294-7.167(m，5)，4.352(t，l)，3.922(q，2)，2.595(d，2)，1.749(s，2)， 1.235(t,3)〇
[0020] 實施例3: 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋的一鍋法合成工藝 向500ml^ 口瓶中加入75ml甲醇、9.8g丙二酸和10.9g乙酸錠，加熱至50°C，滴加 lO.Og 苯甲醒，滴畢，加熱回流反應(yīng)。冷卻至ο~5 °C，滴加55g氯化亞諷，加熱回流17h，蒸出甲醇。向 殘留物加入50ml二氯甲燒，用5N化OH溶液調(diào)節(jié)pH至6~7。分出有機層，水層用二氯甲燒萃 取。合并有機層，濃縮得無色油狀物9.8g，冊LC純度98%，收率58%，iHNMR(400MHz，CDCl3)5 [ppm]7.294-7.167(m，5)，4.：M5(t，l)，3.604(s，3)，2.581(d，2)，1.744(s，2)。
【主權(quán)項】
1. 一種式（π)所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝，其特征在于式（I) 所示的苯甲醒與丙二酸、醋酸錠為原料，在溶劑中反應(yīng)，再與醋化試劑反應(yīng)一鍋法合成式 (Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，所述反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、下醇或叔下醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，所述醋化試劑選自氯化亞諷、硫酸或草酷氯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，所述反應(yīng)溫度為50-100°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，化合物I和丙二酸的摩爾比為1:0.75-1.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，化合物I和醋酸錠的摩爾比為1:1.0-5.0。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一鍋法合成工藝， 其特征在于，化合物I和醋化試劑的摩爾比為1:2.0-10.0。
【文檔編號】C07C227/12GK106083624SQ201610615100
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月1日 公開號201610615100.4, CN 106083624 A, CN 106083624A, CN 201610615100, CN-A-106083624, CN106083624 A, CN106083624A, CN201610615100, CN201610615100.4
【發(fā)明人】劉國民, 丁建圣, 劉艷華
【申請人】杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司