一種2-苯基丙酸酯衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成抗組胺藥物的方法，以及合成方法中的新中間體及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在抗組胺藥物A的制備中，傳統(tǒng)上是采用經(jīng)二甲基化的苯衍生物（式C)與苯并咪 唑衍生物（式B)作為原料，進(jìn)行偶聯(lián)后，再進(jìn)行水解。
[0003] 如CNl 176964就是采用這種方法：
[0005] 然而，該方法的原料苯衍生物式C需要事先經(jīng)過(guò)二甲基化，不易獲得，且副反應(yīng)較 多。因此，有必要研究一種新的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的最終目的是克服現(xiàn)有制備抗組胺藥物A方法的缺陷，采用與傳統(tǒng)方法完 全不同的路線。本發(fā)明的直接目的是合成一種新的制備抗組胺藥物A的中間體--2-苯 基丙酸酯衍生物，再用該中間體為原料制備抗組胺藥物A。
[0007]
[0008] 本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了新化合物式I，可作為中間體制備抗組胺藥物A。即：采用未甲 基化的原料進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，之后再進(jìn)行一次甲基化反應(yīng)。這樣就解決了現(xiàn)有技術(shù)中原料不 易獲得的問(wèn)題。
[0009] 發(fā)明人由此得到的新的中間體化合物式I。
[0010]
[0011] 式I中，R的基團(tuán)不限，只要是能在合成抗組胺藥物A時(shí)水解步驟中脫去的基團(tuán)即 可。
[0012] 優(yōu)選地，R選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、烷氧基芐 基、苯取代的烷基。
[0013] 式I化合物與抗組胺藥物A的主要區(qū)別是：式I的結(jié)構(gòu)中羰基的α位只有一個(gè)甲 基，而藥物A結(jié)構(gòu)中羰基的α位有兩個(gè)甲基；式I是一種酯，而藥物A是一種酸。從而，將 式I化合物進(jìn)行甲基化及酯水解后即可得到抗組胺藥物A。
[0014] 藥物A是現(xiàn)有技術(shù)，但從藥物A難以得到本發(fā)明式I化合物，因?yàn)閷⑺幬顰去甲基 化是難以實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明中是通過(guò)取代反應(yīng)來(lái)得到式I化合物的。
[0015] 式I化合物的制備方法是：將式II與式III在二氧化錳和聯(lián)吡啶溴化鎳的催化 下，反應(yīng)生成式I。
[0017] 式中，R如前所定義；Xl和X2相同或不相同，為離去基團(tuán)，如鹵素。
[0018] 該反應(yīng)從原理上講是等摩爾反應(yīng)。但實(shí)際反應(yīng)中，原料的用量不是關(guān)鍵，式II或 式III均可以過(guò)量，并不影響反應(yīng)的進(jìn)行。例如式III的用量可以是式II的0. 5-6摩爾倍。
[0019] 反應(yīng)中催化劑的存在較為關(guān)鍵，但其用量不起決定性作用，只要能滿足使反應(yīng)進(jìn) 行即可。例如催化劑聯(lián)吡啶溴化鎳的用量可以是式II用量的0. 01-2摩爾倍；二氧化錳的 用量可以是式II化合物用量的〇. 05-10摩爾倍。
[0020] 反應(yīng)可以在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、 苯、甲苯、四氫呋喃、醚類等。其中醚類溶劑優(yōu)選乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚。
[0021] 反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵。該反應(yīng)在常溫下即可發(fā)生。溫度的變化會(huì)對(duì)反應(yīng)時(shí)間有所影 響。
[0022] 制備式I的原料均易得到：
[0023] 式III和二氧化錳均可以方便地通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)，
[0024] 式II可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法得到（如參照Or jales, Aurelio ; BordelljMaravillas ；Rubio,Victor Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, vol. 32 ，#3p. 707-718 的方法）。
[0025] 聯(lián)批陡溴化鎳（化學(xué)式為NiBr2(bpy)2,其中bpy = 2, 2'-聯(lián)批陡）也可以通過(guò)現(xiàn) 有技術(shù)方法得到（如參照 Inorg. Chem. 2011，50, 4553 - 4558)。
[0026] 本發(fā)明式I化合物的用途之一是作為中間體，用于制備一種抗組胺藥物式A :將式 I化合物進(jìn)行甲基化以及酯水解后可得到該抗組胺藥物A。
[0028] 在藥物A的制備過(guò)程中，通過(guò)引入新的中間體式I，使甲基化反應(yīng)得以延后進(jìn)行， 解決了原料不易獲得的問(wèn)題，并使藥物A的制備更加簡(jiǎn)便。
[0029] 藥物A的制備，是以式I化合物為原料，先進(jìn)行甲基化反應(yīng)后，再進(jìn)行水解反應(yīng)得 到。
[0030] (1)甲基化反應(yīng)：以式I化合物為原料，在堿性條件下與碘甲烷進(jìn)行反應(yīng)生成甲基 化產(chǎn)物；
[0031] 所述堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或氫氧化鉀；
[0032] 甲基化反應(yīng)中堿的用量是式I化合物用量的1. 2~3. 0摩爾倍，碘甲烷的用量是 式I化合物用量的〇. 8~I. 1摩爾倍；
[0033] 甲基化反應(yīng)的溫度控制在0~30°C之間
[0034] (2)水解反應(yīng)：式I化合物的甲基化產(chǎn)物加入溶劑后，在酸性或堿性條件下進(jìn)行 回流反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0035] 所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或兩種與水組成的混合溶劑；
[0036] 所述堿是強(qiáng)堿，例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉等；
[0037] 所述酸是強(qiáng)酸，例如鹽酸，硫酸等。
【具體實(shí)施方式】：
[0038] 以下實(shí)施例中，產(chǎn)物檢測(cè)用HPLC法，具體色譜條件是：
[0039] 色譜柱：十八烷基石圭燒（150mm X 4. 6mm5um)
[0040] 檢測(cè)波長(zhǎng)：270nm
[0041] 流動(dòng)相：甲醇：水=50 :50
[0042] 進(jìn)樣濃度：200ug/ml
[0043] 柱溫：30。。
[0044] 實(shí)施例1 2-[4-[2-[4-[1-(2_乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基] 苯基]-丙酸甲酯的合成
[0045] 將8. 24g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]氯代 苯加入到200ml N，N-二甲基甲酰胺中，再加入2. 12g聯(lián)吡啶溴化鎳和0. 09g二氧化錳（經(jīng) 活化），在KKTC條件下滴加含4. 18g2-溴代丙酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢 后于KKTC保溫反應(yīng)，HPLC法檢測(cè)到其中一種原料消失后即停止反應(yīng)。
[0046] 反應(yīng)液過(guò)濾，向?yàn)V液中加入300ml水和200ml乙酸乙酯，分層，收集有機(jī)層，濃縮， 過(guò)硅膠層析柱（用二氯甲烷：甲醇=100:1至5:1梯度洗脫），得產(chǎn)物2-[4-[2-[4-[ 1-(2-乙 氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸甲酯5. 10g。
[0047] 產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)：
[0048] 1HMNR (500MHz，CD30D) 1. 05 (t，3H)，1. 44 (d，3H)，2. 00 ~2. 14 (m，4H)，2. 25 ~ 2.30(m，2H)，2.63 ~2.67 (m，2H) ,2.82 ~2.86 (m，2H) ,3.18 ~3.20 (m，3H) ,3.36 ~ 3· 41 (m，2H)，3· 64 (s，3H)，3· 72 ~3· 76 (m，3H)，4· 43 ~4· 45 (m，2H)，7· 21 ~7· 25 (m，6H)，7· 47(d，1H)，7. 61(d，1H)。
[0049] 實(shí)施例2 2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-I-哌啶基]乙基] 苯基]-丙酸乙酯的合成
[0050] 將9. 13g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]溴代 苯加入到400ml乙腈中，加入0.1 lg聯(lián)吡啶溴化鎳和0. 87g二氧化錳（經(jīng)活化），在50°C條 件下滴加含I. 37g2-氯代丙酸乙酯的乙腈溶液，滴加完畢后于50°C保溫反應(yīng)，HPLC法檢測(cè) 到其中一種原料消失后即停止反應(yīng)。
[0051] 反應(yīng)液過(guò)濾，向?yàn)V液中加入400ml水和400ml乙酸乙酯，分層，收集有機(jī)層，濃縮， 過(guò)硅膠層析柱（用二氯甲烷：甲醇=100:1至5:1梯度洗脫），得產(chǎn)物2-[4-[2-[4-[ 1-(2-乙 氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸乙酯3. 82g。
[0052] 產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)：
[0053] 1HmniusOOMHz, CD30D) 1. 06 (t，3H)，1. 29 (t，3H)，1. 45 (d，3H)，2. 00 ~ 2.14(m，4H)，2.25 ~2.30 (m，2H) ,2.63 ~2.67 (m，2H) ,2.82 ~2.86 (m，2H) ,3.18 ~ 3.20(m，3H)，3.36 ~3.41 (m，2H) ,3.72 ~3.76 (m，3H) ,4.02 ~4.21 (m，2H) ,4.42 ~ 4· 45 (m，2H)，7· 21 ~7· 25 (m，6H)，7· 47 (d，1H)，7· 62 (d，1H)。
[0054] 實(shí)施例3 2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-I-哌啶基]乙基] 苯基]-丙酸異丙酯的合成
[0055] 將10.07g4-[2-[4-[l-(2-乙氧乙基）苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]碘代 苯加入到300ml乙二醇二甲醚中，加入0. 53g聯(lián)吡啶溴化鎳和0. 17g二氧化錳（經(jīng)活化）， 在20°C條件下滴加含12. 35g2-氯代丙酸異丙酯的乙二醇二甲醚溶液，滴加完畢后于20°C 保溫反應(yīng)，HPLC法檢測(cè)