一種甲苯咪唑中間體3,4?二氨基二苯甲酮的制備方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了一種甲苯咪唑中間體3,4?二氨基二苯甲酮的制備方法，包括：將4?氨基?3?硝基二苯甲酮和催化劑加入至有機(jī)溶劑中，再加入氫供體，經(jīng)轉(zhuǎn)移氫化還原反應(yīng)，制得甲苯咪唑中間體3,4?二氨基二苯甲酮；其中所述的催化劑為Pd?X/C催化劑，其中，X為Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元素中的一種。該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、還原率高、成本低、環(huán)保性高和易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
-種甲苯咪性中間體3，4-二氨基二苯甲酬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬的制備方法，屬于醫(yī)藥與化 工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,4-二氨基二苯甲酬是常用驅(qū)蟲藥甲苯咪挫生產(chǎn)的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 該化合物制備的主要方法是將4-氨基-3-硝基二苯甲酬進(jìn)行還原而制備得到。4- 氨基-3-硝基二苯甲酬的結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
[0006] 在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中存在的還原方法主要包括鐵粉還原法、氯化亞錫還原法、硫化 堿還原法，Pd/C催化加氨法和Raney Ni催化加氨法。
[0007] 目前工業(yè)上主要采用硫化鋼還原法，該方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量差，而且生產(chǎn)過(guò)程 中會(huì)產(chǎn)生大量含硫化物的廢水，該廢水難W處理，造成環(huán)境污染嚴(yán)重的問(wèn)題。1998年 Dobrodei等（Russian Journal of General Qiemistry,1998,vol.68(4) :620-629)報(bào)道了 在30~40°C、四氨巧喃中通過(guò)儀催化加氨制備3,4-二氨基二苯甲酬，該方法由于使用活性 儀催化，其反應(yīng)副產(chǎn)物量較大，產(chǎn)品收率低，同時(shí)活性儀在空氣中極易著火，造成生產(chǎn)中存 在著巨大安全隱患的問(wèn)題。2015年Zhang,Jin等（Bioorganic and Medicinal 化emistiy， 2015，vol. 23(5) :976-984)報(bào)道的催化加氨法操作壓力較大，容易出現(xiàn)幾基被還原成亞甲 基生成副產(chǎn)物4-芐基苯基-1,2-二胺，不僅減少了反應(yīng)收率，而且使產(chǎn)品純度下降。因此，工 業(yè)上開發(fā)高選擇性的催化劑，抑制過(guò)度加氨還原導(dǎo)致幾基被還原成亞甲基是十分重要的。 [000引鑒于現(xiàn)有通過(guò)4-氨基-3-硝基二苯甲酬還原制備3,4-二氨基二苯甲酬方法中存在 上述的缺陷，特提出此發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的不足，提供了一種甲苯咪挫中間體 3,4-二氨基二苯甲酬的制備方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、還原率高、成本低、 環(huán)保性高和易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0011] -種甲苯咪挫中間體3，4-二氨基二苯甲酬的制備方法，所述方法包括：
[0012] 將4-氨基-3-硝基二苯甲酬和催化劑加入至有機(jī)溶劑中，再加入氨供體，經(jīng)轉(zhuǎn)移氨 化還原反應(yīng)，制得甲苯咪挫中間體3，4-二氨基二苯甲酬；
[001 ；3] 其中所述的催化劑為Pd-X/C催化劑，其中，X為Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或 Mo元素中的一種。
[0014]本發(fā)明中所述催化劑的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酬重量的0.03%~10%;優(yōu) 選所述催化劑的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酬重量的0.1 %~5%。
[001引本發(fā)明中所述的Pd-X/C催化劑中Pd的負(fù)載量化-5%，X的負(fù)載量為0.1-5%。
[0016] 本發(fā)明中所述的氨供體為異丙醇、環(huán)己醇、甲酸、甲酸錠、環(huán)己締、環(huán)己二締、次憐 酸、四氨化咯、四氨化糞、水合阱或甲基阱中的一種或一種W上的混合。
[0017] 本發(fā)明中所述氨供體的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酬的重量的0.5~10倍;優(yōu)選 所述氨供體的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酬的重量的0.9~3倍。
[0018] 本發(fā)明中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、硝基 苯、DMF或四氨巧喃中的一種或一種W上的混合，其用量為有機(jī)溶劑與4-氨基-3-硝基二苯 甲酬的體積重量比為3-15mL/g，重量的3~15倍;優(yōu)選所述有機(jī)溶劑與4-氨基-3-硝基二苯 甲酬的體積重量比為3-8mL/g。
[0019] 本發(fā)明中在進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)時(shí)溫度為10°C~60°C。
[0020] 本發(fā)明中，轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)的時(shí)間為3-6小時(shí)。
[0021] 本發(fā)明中一種甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬的制備方法，所述方法具體包 括：
[0022] 將4-氨基-3-硝基二苯甲酬、催化劑和有機(jī)溶劑加入至反應(yīng)容器中，再加入氨供 體，攬拌并調(diào)整溫度至10-60°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)3-6小時(shí)，降溫，濾除催化劑，回 收有機(jī)溶劑后，將剩余液倒入水中，析出黃色固體，過(guò)濾，真空烘干，得到所述的甲苯咪挫中 間體3,4-二氨基二苯甲酬。
[0023] 本發(fā)明所述Pd-X/C催化劑通過(guò)W下方法制備：
[0024] 將1重量份的活性炭浸潰于0.01-1倍量的此PdCU和含0.01-1倍的X離子的混合溶 液中，浸潰10-13小時(shí)后，使用還原劑在srC~95°C加熱還原1-1.5小時(shí)，還原完成后冷卻至 室溫，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-X/C催化劑。
[0025] 本發(fā)明所述的Pd-X/C催化劑在制備過(guò)程中使用的還原劑為甲醒、水合阱、亞憐酸、 邸此、C出COOfe中的一種或者一種W上的混合。
[00%] 本發(fā)明中，所述還原劑的用量為出PdCU重量的5-25倍。
[0027] 本發(fā)明的技術(shù)方案所帶來(lái)的有益效果包括但不限于：
[0028] (1)本發(fā)明提供了一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、還原率高、無(wú)特殊設(shè)備要求、環(huán)保 性高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬新的制備方法。該制備方法 中，采用氨供體和Pd-X/C催化劑相結(jié)合的催化轉(zhuǎn)移氨化方法，替代了傳統(tǒng)方法中硝基氨化 還原過(guò)程中高壓蓋W及氨氣或者活性氨化試劑的使用，從而克服了反應(yīng)控制要求相對(duì)較 高、安全系數(shù)低、操作相對(duì)困難等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。
[0029] (2)本發(fā)明的甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬制備方法，與用硫氨化鋼還原 法制備甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬相比，具有工藝簡(jiǎn)單、溶劑用量少，反應(yīng)時(shí)間 短，且避免了大量含硫化物廢水難處理的問(wèn)題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] (3)本發(fā)明還提供了一種新型催化劑的制備方法，該方法制備出的催化劑與純Pd/ c催化劑相比，可W有效抑制催化加氨過(guò)程中幾基被還原成亞甲基情況的發(fā)生，在所制備得 到的產(chǎn)品中幾基還原雜質(zhì)4-芐基苯基-1,2-二胺小于0.1%，產(chǎn)品純度達(dá)到99.8% W上，收 率達(dá)到98 % W上。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1為按照本發(fā)明的方法所制備的甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬紅外譜 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合實(shí)施例詳述本申請(qǐng)，但本申請(qǐng)并不局限于運(yùn)些實(shí)施例。
[0033] 如無(wú)特別說(shuō)明，本申請(qǐng)實(shí)施例中的原料和催化劑均通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買。
[0034] 本申請(qǐng)實(shí)施例中所用到的催化劑可W為本申請(qǐng)制備的催化劑，也可W為市售產(chǎn) 品，通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買得到。
[0035] 實(shí)施例1-實(shí)施例5設(shè)及Pd-X/C催化劑的制備
[0036] 實(shí)施例1
[0037] Pd-Ru/C催化劑的制備：將0.135g出PdCレ和0.03g RuCl3溶于30mL水中，形成溶 液，將Ig活性炭浸潰于此溶液中，浸潰時(shí)間為loh，之后將該溶液加熱至95°C，加入2.0g亞憐 酸，加熱還原1小時(shí)，還原完成后冷卻，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-Ru/C催化劑。
[003引經(jīng)檢測(cè)，所得到的Pd-Ru/C催化劑，比表面積為1120mVg，含水40%，強(qiáng)度95%，雜 質(zhì) 0.2%。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] Pd-Ti/C催化劑的制備:將0.135g出PdCU和0.4g Ti(n4溶于30mL水中，形成水溶 液;將Ig活性炭浸潰于該水溶液中，浸潰時(shí)間為12h，加熱至90°C，加入1 .Og C曲C00化，加熱 還原1.5小時(shí)，還原完成后冷卻，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-Ti/C催化劑。
[0041 ] 經(jīng)檢測(cè)，所得到的Pd-Ru/C催化劑，比表面積為1210mVg，含水50%，強(qiáng)度92%，雜 質(zhì) 0.2%。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] Pd-La/C催化劑的制備:將0.135g此PdCU和l.Og La(N〇3)3溶于30mL水中，形成水 溶液;將Ig活性炭浸潰于此溶液中，浸潰時(shí)間為13h，加熱至85°C，加入質(zhì)量百分比濃度為 85 %的水合阱溶液1.5g，加熱還原1小時(shí)，還原完成后冷卻，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-La/C 催化劑。
[0044] 經(jīng)檢測(cè)，所得到的Pd-Ru/C催化劑，比表面積為1120mVg，含水60%，強(qiáng)度94%，雜 質(zhì) 0.15%。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] Pd-Mg/C催化劑的：將0.135g此PdCU和0.4g MgCb溶于30mL水中，形成水溶液;將 Ig活性炭浸潰于該水溶液中，浸潰時(shí)間為loh，加熱至90°C，加入0.8g邸此，加熱還原1.5小 時(shí)，還原完成后冷卻，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-Mg/C催化劑。
[0047] 經(jīng)檢測(cè)，所得到的Pd-Ru/C催化劑，比表面積為1250mVg，含水70%，強(qiáng)度92%，雜 質(zhì) 0.2%。
[004引實(shí)施例5
[0049] Pd-Li/C催化劑的制備:將0.135g出PdCU和0.4gLiCl溶于30mL水中，形成水溶液； 將Ig活性炭浸潰于該水溶液中，浸潰時(shí)間為12h，加熱至srC，加入30%水合阱溶液3g，加熱 還原1.5小時(shí)，還原完成后冷卻，過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-Li/C催化劑。
[(K)加]經(jīng)檢測(cè)，所得到的Pd-Ru/C催化劑，比表面積為llSOmVg，含水50%，強(qiáng)度96%，雜 質(zhì) 0.18%。
[0051]實(shí)施例6-10設(shè)及甲苯咪挫中間體3,4-二氨基二苯甲酬的制備 [0化2] 實(shí)施例6
[0053] 在1L的四口燒瓶中，加入75.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、300血乙醇、0.5gPd-Ru/C 催化劑，再加入甲酸錠70.2g，攬拌并調(diào)整溫度至20°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)4h，降 溫，濾除催化劑，回收75%的乙醇后，將此剩余液倒入750ml的水中，析出黃色固體，過(guò)濾，真 空烘干(80°C)，得3，4-二氨基二苯甲酬64.6g，收率98.3%，烙點(diǎn)117.9-118.7°C。
[0054]所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜一質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為3,4-二氨基二苯甲酬 99.91 %，4-芐基苯基-1，2-二胺0.02 %。
[0化5] 實(shí)施例7
[0化6] 在1L的四口燒瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、480血甲苯、1.2gPd-Ti/C 催化劑，再加入環(huán)己二締240.0 g，攬拌并升溫至35°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)化，降溫， 濾除催化劑，回收60%的甲苯后，降溫析出黃色固體，過(guò)濾，真空烘干(70°C)，得3,4-二氨基 二苯甲酬69. Ig，收率98.6%。烙點(diǎn) 117.5-118.5°C。
[0057]所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜一質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為3,4-二氨基二苯甲酬 99.88 %，4-芐基苯基-1，2-二胺0.03 %。
[0化引實(shí)施例8
[0化9] 在1L的四口燒瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、400mL乙酸乙醋、0.8評(píng)d- La/C催化劑，再加入甲基阱40.5g，攬拌并升溫至40°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)化，降 溫，濾除催化劑，回收70%的乙酸乙醋后，降溫析出黃色固體，過(guò)濾，真空烘干(70°C)，得到 3,4-二氨基二苯甲酬69.2g，收率 98.7%，烙點(diǎn) 118.0-118.5°C。
[0060]所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜一質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為3,4-二氨基二苯甲酬 99.90 %，4-芐基苯基-1，2-二胺0.01 %。
[0061 ] 實(shí)施例9
[0062] 在1L的四口燒瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、480血甲醇、3.2評(píng)d-Mg/C 催化劑，再加入甲酸錠78.5g，攬拌并升溫至45°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)化，降溫，濾 除催化劑，回收60%的甲醇后，降溫析出黃色固體，過(guò)濾，真空烘干(70°C)，得3,4-二氨基二 苯甲酬69. Og，收率 98.5%。烙點(diǎn) 118.0-118.5°C。
[0063] 所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜一質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為3,4-二氨基二苯甲酬 99.93 %，4-芐基苯基-1，2-二胺0.03 %。
[0064] 實(shí)施例10
[00化]在1L的四口燒瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、500mL二甲苯、2.5評(píng)d- Li/C催化劑，再加入四氨化咯101.Og，攬拌并升溫至60°C，保溫進(jìn)行轉(zhuǎn)移氨化還原反應(yīng)化， 降溫，濾除催化劑，回收70%的二甲苯后，降溫析出黃色固體，過(guò)濾，真空烘干(70°C)，得3， 4-二氨基二苯甲酬69.3g，收率 98.9%。烙點(diǎn) 117.6-118.2°C。
[0066] 所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜一質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為3,4-二氨基二苯甲酬 99.85 %，4-芐基苯基-1，2-二胺0.05 %。
[0067] W上所述，僅是本申請(qǐng)的幾個(gè)實(shí)施例，并非對(duì)本申請(qǐng)做任何形式的限制，雖然本申 請(qǐng)W較佳實(shí)施例掲示如上，然而并非用W限制本申請(qǐng)，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫 離本申請(qǐng)技術(shù)方案的范圍內(nèi)，利用上述掲示的技術(shù)內(nèi)容做出些許的變動(dòng)或修飾均等同于等 效實(shí)施案例，均屬于技術(shù)方案范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲苯咪唑中間體3，4-二氨基二苯甲酮的制備方法，其特征在于，所述方法包括： 將4-氨基-3-硝基二苯甲酮和催化劑加入至有機(jī)溶劑中，再加入氫供體，經(jīng)轉(zhuǎn)移氫化還 原反應(yīng)，制得所述的甲苯咪唑中間體3，4-二氨基二苯甲酮； 其中所述的催化劑為Pd-X/C催化劑，其中，X為Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元 素中的一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑的用量為4-氨基-3-硝基 二苯甲酮重量的0.03%~10%;優(yōu)選所述催化劑的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酮重量的 0.1% ~5%〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述的Pd-X/C催化劑中Pd的負(fù)載 量為1-5%，X的負(fù)載量為0.1-5%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的氫供體為異丙醇、環(huán)己醇、甲 酸、甲酸銨、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、次磷酸、四氫吡咯、四氫化萘、水合肼或甲基肼中的一種或一 種以上的混合。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述氫供體的用量為4-氨基-3-硝 基二苯甲酮的重量的〇. 5~10倍;優(yōu)選所述氫供體的用量為4-氨基-3-硝基二苯甲酮的重量 的0.9~3倍。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、 苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、DMF或四氫呋喃中的一種或一種以上的混合，其用量為 有機(jī)溶劑與4-氨基-3-硝基二苯甲酮的體積重量比為3-15mL/g，重量的3~15倍;優(yōu)選所述 有機(jī)溶劑與4-氨基-3-硝基二苯甲酮的體積重量比為3-8mL/g。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在進(jìn)行轉(zhuǎn)移氫化還原反應(yīng)時(shí)溫度為10 。(:~6(TC〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Pd-X/C催化劑通過(guò)以下方法制 備： 將1重量份的活性炭浸漬于0.01-1倍量的H2PdCl4和含0.01-1倍的X離子的混合溶液中， 浸漬10-13小時(shí)后，使用還原劑在81°C~95°C加熱還原1-1.5小時(shí)，還原完成后冷卻至室溫， 過(guò)濾，水洗至中性，制得Pd-X/C催化劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述Pd-X/C催化劑在制備過(guò)程中使用 的還原劑為甲醛、水合肼、亞磷酸、KBH4、CH 3C00Na中的一種或者一種以上的混合。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑的用量為趾沉14重量 的5-25倍。
【文檔編號(hào)】C07C225/22GK106083622SQ201610440184
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月16日
【發(fā)明人】朱建民, 蘇文杰, 王學(xué)成
【申請(qǐng)人】常州齊暉藥業(yè)有限公司, 連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司