噁唑烷酮抗菌藥中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及噁唑烷酮抗菌藥中間體的制備方法。 2、
【背景技術(shù)】
[0002] 噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥是繼磺胺類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)后開(kāi)發(fā)的一類(lèi)新型化學(xué)全合成抗菌 藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌的作用。
[0003] 專(zhuān)利申請(qǐng)W02013044845A1是由山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的新型噁唑 烷酮抗菌藥，用于抑制多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌。5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮 唑-5-基）吡啶-2-胺是制備化合物6、化合物7及其類(lèi)似物的重要中間體，在專(zhuān)利申請(qǐng) TO2013044845A1公開(kāi)的具體制備方法如下：
[0005] 其中第一步反應(yīng)產(chǎn)率33 %，產(chǎn)率均過(guò)低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。 3、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供噁唑烷酮抗菌藥（R)-3_(3-氟-4-(6-(甲 基（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）氨基）吡啶-3-基）苯基）-5-(羥甲基）噁唑烷-2-酮 及其類(lèi)似物的中間體式5化合物的制備方法，該方法可以有效提高反應(yīng)產(chǎn)率。
[0007] 方案 1.
[0008] (1)有機(jī)溶劑中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有機(jī)溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反 應(yīng)溫度為10_120°C，將式1化合物與式2化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例進(jìn)行親核 反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為5-30小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到式3化合物，
[0010] (2)在有機(jī)溶劑中，將式3化合物與式4化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例和 有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在10-150°C，反應(yīng)時(shí)間控制在5-30小時(shí)，得到式5 化合物，
[0012] 其中
[0013] Y選自鹵素、氣、羥基、氣基、氛基、硝基、Q 6烷基、鹵代C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基 G 6烷基、氣基c i 6烷氧基、甲醜基氣基、c i 6烷基幾基氣基、c i 6烷基亞橫醜基、c i 6烷基橫醜 基、酸基Ci 6烷基、c i 6烷基幾基氧基或c i 6烷基幾基；
[0014] R選自氣、羥基G 6烷基、氣基C i 6烷基、C i 6烷基氧基C i 6烷基或C i 6烷基；
[0015] &選自鹵素 、C i 6烷基磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；
[0016] 私選自鹵素、羥基、氣基、氛基、C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基C i 6烷基、氣基C i 6燒氧 基或G 6烷基幾基；
[0017] η選自0~4;m選自0~4。
[0018] 方案2.上述方案1中，
[0019] Y選自氫或C16烷基；
[0020] R選自氫或羥基Q 6烷基；
[0021] 札選自鹵素；
[0022] R2選自鹵素；
[0023] η選自l;m選自1。
[0024] 方案3.上述方案1-2中步驟⑴得到的式3化合物選自1-甲基-N_((p-甲苯 基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺，具體結(jié)構(gòu)為
步驟（2)得到的 式5化合物選自5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺，具體結(jié)構(gòu)為
[0025] 方案4.上述方案1-3中，步驟⑴中所述的有機(jī)溶劑選自一種或多種芳香烴類(lèi)、 脂肪烴類(lèi)、脂環(huán)烴類(lèi)、鹵化烴類(lèi)、醇類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、酮類(lèi)、二醇衍生物類(lèi)、酚類(lèi)、腈類(lèi)或雜芳烴 類(lèi)，芳香烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類(lèi)溶劑選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂環(huán) 烴類(lèi)溶劑選自環(huán)戊烷或環(huán)己烷；鹵化烴類(lèi)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇類(lèi)溶 劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類(lèi)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或環(huán)氧丙烷；酯 類(lèi)溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮類(lèi)溶劑選自丙酮、甲基 丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類(lèi)溶劑選自乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、 乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類(lèi)溶劑選自苯酚或?qū)妆椒?；腈?lèi)溶劑選自乙腈或丙 腈；；所述的酸選自冰乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、水楊酸、草酸、丙二 酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、檸檬酸或枸櫞酸；所述式1化合物與式2化合物的摩爾 比選自1:0. 2~1:10;步驟（2)中所述的有機(jī)溶劑選自一種或多種芳香烴類(lèi)、脂肪烴類(lèi)、 脂環(huán)烴類(lèi)、鹵化烴類(lèi)、醇類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、酮類(lèi)、二醇衍生物類(lèi)、酚類(lèi)、腈類(lèi)、酰胺類(lèi)、砜類(lèi)、亞砜 類(lèi)或雜芳烴類(lèi)，芳香烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類(lèi)溶劑選自戊燒、己燒、庚烷或 辛烷；脂環(huán)烴類(lèi)溶劑選自環(huán)戊烷或環(huán)己烷；鹵化烴類(lèi)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯 苯；醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類(lèi)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或環(huán) 氧丙烷；酯類(lèi)溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮類(lèi)溶劑選自 丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類(lèi)溶劑選自乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二 醇單丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類(lèi)溶劑選自苯酚或?qū)妆椒?；腈?lèi)溶劑選自 乙腈或丙腈；酰胺類(lèi)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；砜類(lèi)溶劑選自二 甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或環(huán)丁砜；亞砜類(lèi)溶劑選自二甲基亞砜、二乙基亞砜或芐基 亞砜；雜芳經(jīng)類(lèi)溶劑選自R比啶；所述式3化合物與式4化合物的摩爾比選自1:0. 2~1:5 ; 所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁基 鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰中的一種或多種；所述的無(wú)機(jī)堿選自氫化 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種。
[0026] 所述式1化合物與式2化合物的摩爾比優(yōu)選1:1~1:1. 5,更優(yōu)選1:1~1:1. 2。
[0027] 所述式3化合物與式4化合物的摩爾比優(yōu)選1:1~1:4,更優(yōu)選1:1~1: 2。
[0028] 方案5.上述方案1-4中，步驟⑴中所述的親核反應(yīng)的溫度選自10_120°C，優(yōu) 選50-90°C，更優(yōu)選60-80°C ;所述的親核反應(yīng)的時(shí)間選自5-30小時(shí)，優(yōu)選10-25小時(shí)，更 優(yōu)選10-20小時(shí)；步驟（2)中所述的反應(yīng)溫度選自10°C -150°C，優(yōu)選10-120°C，更優(yōu)選 20-100°C ;所述的反應(yīng)時(shí)間選自5-30小時(shí)，優(yōu)選10-25小時(shí)，更優(yōu)選15-20小時(shí)。
[0029] 方案6本發(fā)明還提供5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺 的制備方法，其包括下列步驟：（1)乙醇溶劑中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反應(yīng)溫度控制 在80°C，將化合物1-甲基-1Η-四氮唑-5-胺與4-甲基苯硫酚以摩爾比為1:1.2的比例 進(jìn)行親核反應(yīng)20小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到1-甲基-N-((p-甲苯基硫）甲基）-1Η-四氮 唑-5-胺，
[0030]
[0031] (2)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，反應(yīng)溫度控制在100°C，將1-甲基-N-((p-甲 苯基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺與5-溴-2-氯吡啶以摩爾比為1:2的比例和叔丁醇鋰 進(jìn)行反應(yīng)20小時(shí)，通過(guò)后處理純化得到5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基） 吡啶-2-胺，
[0032]
[0033] 方案7上述方案1-5步驟（1)中所述的親核反應(yīng)之后還包括如下后處理步驟：① 將反應(yīng)體系冷卻，加入一種或多種化合物3的不良溶劑，所述的不良溶劑選自無(wú)機(jī)溶劑和/ 或有機(jī)溶劑；所述的無(wú)機(jī)溶劑選自水；所述的有機(jī)溶劑選自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚； ②抽濾，濾餅干燥或經(jīng)硅膠柱層析分離提純、重結(jié)晶或柱色譜分離提純后得到式3化合物； 步驟（2)中所述的反應(yīng)之后還包括如下后處理步驟：①將反應(yīng)體系冷卻，加入一種或多種 化合物5的不良溶劑，所述的不良溶劑選自無(wú)機(jī)溶劑和/或有機(jī)溶劑；所述的無(wú)機(jī)溶劑選自 水；所述的有機(jī)溶劑選自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；②萃取，萃取所用的有機(jī)溶劑選自 乙酸乙酯或二氯甲烷，優(yōu)選乙酸乙酯；③濃縮除去溶劑，所得固體經(jīng)硅膠柱層析分離提純， 重結(jié)晶或柱色譜分離提純后得到式5化合物，所述的重結(jié)晶的試劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或其中一種或多種的混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸乙 酯、二氯甲烷或其中一種或多種的混合溶劑；所述的硅膠柱層析分離提純、柱色譜分離提純 的洗脫劑選自乙酸乙酯、乙腈、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或其中一種 或多種的混合溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、乙醚或其中一種或多種的混合溶劑。
[0034] 方案8.式3所示化合物為：
[0035]
[0036] 其中，R、Y、η如方案1中所定義。
[0037] 發(fā)明詳述
[0038] 本發(fā)明所述的"鹵素"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。優(yōu)選氟原子和氯原 子。
[0039] 本發(fā)明所述的"(：16烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的烷基，如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基 丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊 基、1-甲基