一種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，該方法不需添加催化劑，通過在溴化鈉溶液與氯化釹反應(yīng)后、再加入2,2,2?三氟乙基甲基醚溶液和鄰硝基氯苯與進(jìn)行回流反應(yīng),然后加入草酸溶液，繼續(xù)反應(yīng)，再經(jīng)過降溫、過濾、多次洗滌、在氮氣保護(hù)下減壓蒸餾、重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺。整個反應(yīng)時間可以控制在8小時以內(nèi)，反應(yīng)時間短、收率高，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種甲苯 咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲苯咪唑是苯并咪唑的衍生物，該類藥物對蟲體的微管蛋白有很強(qiáng)的親和力， 在很低濃度下就能與之結(jié)合，從而抑制微管的聚合，引起蟲體表皮或腸細(xì)胞的消失，降低消 化作用和減少營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲體的死亡。本藥也可抑制線粒體內(nèi)延胡索 酸還原酶，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運，并使氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而影響ATP的產(chǎn)生。體內(nèi)或體外試 驗均證明能直接抑制線蟲對葡萄糖的攝入，導(dǎo)致糖原耗竭，使它無法生存，具有顯著的殺滅 幼蟲、抑制蟲卵發(fā)育的作用，但不影響人體內(nèi)血糖水平。與西咪替丁合用時，可能會抑制甲 苯咪唑的肝臟代謝，引起本品血漿濃度增加(尤其在療程較長時）。在長療程治療中，依據(jù)血 藥濃度調(diào)整本品給藥劑量。對多種動物進(jìn)行的急性毒性研究顯示了甲苯咪唑的耐受性良好 且安全范圍廣。對大鼠進(jìn)行的口服重復(fù)劑量的長期毒性研究中，在毒性劑量為40mg/kg及以 上時，顯示了肝臟重量的變化并伴有輕度的小葉中心腫大和肝細(xì)胞空泡形成。鄰氯苯胺作 為甲苯咪唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具 有重要經(jīng)濟(jì)意義。
[0003] 羅雄軍（羅雄軍，嚴(yán)新煥，孫軍慶，王文靜，楊建峰.非晶態(tài)Pd_B/Al_20_3催化劑用 于鄰氯硝基苯加氫合成鄰氯苯胺的研究[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報，2006，03:476-480.)用化 學(xué)還原法制得了 Pd-B/A1203非晶態(tài)催化劑，并用于鄰氯硝基苯液相加氫反應(yīng)合成鄰氯苯 胺，這種合成方法雖然收率非常高，可以達(dá)到99%，但是催化劑的制備過程中需要將原料浸 漬過夜，反應(yīng)時間非常長，達(dá)到18小時以上，且脫鹵率為2%，仍較有待提高。因此，為縮短反 應(yīng)時間，降低脫鹵率，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺 的合成方法。
[0005] -種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行：
[0006] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化釹0.29mol，溴化鈉溶液 500-590ml，升高溶液溫度至65-70°C，反應(yīng)30-50min;
[0007] B、隨后加入鄰硝基氯苯（分子式2)2.6m〇l，2,2,2-三氟乙基甲基醚溶液100-150ml，回流反應(yīng)90-1 lOmin;
[0008] C、加入草酸溶液130ml，繼續(xù)反應(yīng)3-5h;
[0009] D、降低溶液溫度至15-23°C，加入碳酸氫鉀溶液300-360ml，過濾，濾餅用環(huán)己酮溶 液洗滌，對甲酚溶液洗滌，濾液用芐醇溶液洗滌5-8次，合并溶液，在氮氣保護(hù)下減壓蒸餾， 收集90-105°C的餾分，在二甲亞砜溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺(分子式1)。
[0010] 優(yōu)選的，所述的溴化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-31 %。
[0011] 優(yōu)選的，所述的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-27%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的碳酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-49%。
[0014]優(yōu)選的，所述的環(huán)己酮溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-62%。
[0015] 優(yōu)選的，所述的對甲酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-73%。
[0016] 優(yōu)選的，所述的芐醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-78%。
[0017]優(yōu)選的，所述的減壓蒸餾所處壓力為2.1-2.3kPa。
[0018]優(yōu)選的，所述的二甲亞砜溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-88%。
[0019] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0021] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的 合成方法，不需要添加催化劑，反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高，脫鹵率極低，同時本發(fā)明提供了一種新 的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0022] 圖1是溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為溴 化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0023] 圖2是草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為草酸 溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0024] 圖3是碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為 碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0025] 圖4是環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為環(huán) 丁砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0026] 圖5是對甲酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為對 甲酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實施方式】 [0027] 實施例1:
[0028] -種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行：
[0029] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化釹0.29mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 31 %溴化鈉溶液590ml，升高溶液溫度至70°C，反應(yīng)50min;
[0030] B、隨后加入鄰硝基氯苯2.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為46 %的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液 150ml，回流反應(yīng)90min;
[0031] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27 %的草酸溶液130ml，繼續(xù)反應(yīng)5h;
[0032] D、降低溶液溫度至23 °C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為49 %碳酸氫鉀溶液360ml，過濾，濾餅用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%環(huán)己酮溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73%的對甲酚溶液洗滌，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 78 %芐醇溶液洗滌8次，合并溶液，在氮氣保護(hù)下2.3kPa減壓蒸餾，收集90-105 °C的餾分，在 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88 %二甲亞砜溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺309.51g，收率93 %，脫鹵率 0.5%〇
[0033] 實施例2:
[0034] -種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行：
[0035] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化釹0.29mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20%的溴化鈉溶液500ml，升高溶液溫度至65°C，反應(yīng)30min，
[0036] B、隨后加入鄰硝基氯苯2.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液 100ml，回流反應(yīng)llOmin，
[0037] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的草酸溶液130ml，繼續(xù)反應(yīng)3h，
[0038] D、降低溶液溫度至15°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的碳酸氫鉀溶液300ml，過濾，濾餅 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %的環(huán)己酮溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的對甲酚溶液洗滌，濾液用質(zhì)量分 數(shù)為65%的芐醇溶液洗滌5次，合并溶液，在氮氣保護(hù)下2.1kPa減壓蒸餾，收集90-105°C的 餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %的二甲亞砜溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺302.87g，收率91 %，脫 鹵率0.5%。
[0039] 實施例3:
[0040] -種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行：
[0041 ] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化釹0.29mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 25 %溴化鈉溶液530ml，升高溶液溫度至67°C，反應(yīng)40min，
[0042] B、隨后加入鄰硝基氯苯2.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38%2,2,2_三氟乙基甲基醚溶液 130ml，回流反應(yīng)lOOmin,
[0043] C、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18 %草酸溶液130ml，繼續(xù)反應(yīng)4h，
[0044] D、降低溶液溫度至18°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%碳酸氫鉀溶液330ml，過濾，濾餅用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %環(huán)己酮溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68 %對甲酚溶液洗滌，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 69 %芐醇溶液洗滌7次，合并溶液，在氮氣保護(hù)下2.2kPa減壓蒸餾，收集90-105 °C的餾分，在 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7 9 %二甲亞砜溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺3 0 0.2 5 g，收率9 0 %，脫鹵率 0.5%〇
[0045] 在優(yōu)化的條件下，實施例1-3的反應(yīng)時間均不超過10小時，且收率均高于90%，脫 鹵率0.5%，故本發(fā)明所提供的合成方法比【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，收 率相差不大，脫鹵率有所降低。
[0046] 下面將實施例4-11與實施例1進(jìn)行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率 的影響。
[0047] 實施例4:
[0048]將實施例1中的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0049]表一:溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0051] 由實施例4可知，溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖1)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-31 %。
[0052] 實施例5:
[0053]將實施例1中的2，2,2_三氟乙基甲基醚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0054]表二:2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0056]由實施例5可知，2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響不大， 但其對回流反應(yīng)時間影響較大，回流反應(yīng)時間的最小值出現(xiàn)在2,2,2_三氟乙基甲基醚溶液 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%時。
[0057] 實施例6:
[0058] 將實施例1中的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0059]表三:草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0061] 由實施例6可知，草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率和脫鹵率，其 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布（圖2)，反應(yīng)收率的峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-27%，此時的脫齒率 也最低。
[0062] 實施例7:
[0063] 將實施例1中的碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0064] 表四：碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0066] 由實施例7可知，碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反 應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-49%。
[0067] 實施例8:
[0068] 將實施例1中的環(huán)己酮溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例8相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0069] 表五:環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0071] 由實施例8可知，環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-62%。
[0072] 實施例9:
[0073] 將實施例1中的對甲酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0074] 表六:對甲酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0076]由實施例9可知，對甲酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖5)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-73%。
[0077] 實施例10:
[0078] 將實施例1中的芐醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0079] 表六:芐醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0081] 由實施例10可知，芐醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，峰值出現(xiàn) 在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-78 %。
[0082] 實施例11:
[0083] 將實施例1中的二甲亞砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0084] 表六:二甲亞砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0086] 由實施例11可知，二甲亞砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響不大，但其對重結(jié) 晶的時間影響較大，重結(jié)晶時間的最小值出現(xiàn)在二甲亞砜溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-88 %時。
[0087] 下面將實施例12與實施例1進(jìn)行對比，研究反應(yīng)中減壓蒸餾的壓力對收率的影響。
[0088] 實施例12:
[0089]將實施例1中的減壓蒸餾所處壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施例1 相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0090]表七:減壓蒸餾所處壓力對反應(yīng)收率的影響
[0092] 由實施例12可知，減壓蒸餾所處壓力過高會影響反應(yīng)收率，考慮節(jié)約成本，將減壓 蒸餾的壓力設(shè)置在2 ? 1-2 ? 3kPa。
[0093] 以上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種甲苯咪唑藥物中間體鄰氯苯胺的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行： A、 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入氯化釹0.29mol，溴化鈉溶液500-590ml，升高溶液溫度至65-70°C，反應(yīng)30-50min; B、 隨后加入鄰硝基氯苯2.6mol，2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液100-150ml，回流反應(yīng)90-llOmin； C、 加入草酸溶液130ml，繼續(xù)反應(yīng)3-5h; D、 降低溶液溫度至15-23°C，加入碳酸氫鉀溶液300-360ml，過濾，濾餅用環(huán)己酮溶液洗 滌，對甲酚溶液洗滌，濾液用芐醇溶液洗滌5-8次，合并溶液，在氮氣保護(hù)下減壓蒸餾，收集 90-105Γ的餾分，在二甲亞砜溶液中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯胺。2. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的溴化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-31 %。3. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%。4. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-27%。5. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的碳酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-49%。6. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的環(huán)己酮溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-62%。7. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的對甲酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-73%。8. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的芐醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-78%。9. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的減壓蒸餾所處壓力為2 · 1-2 · 3kPa。10. 如權(quán)利要求1所述的雙氯西林藥物中間體2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征 在于，所述的二甲亞砜溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-88%。
【文檔編號】C07C209/36GK105968017SQ201610292028
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司