專利名稱：一種拉唑類中間體的綠色硝化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物制造技術(shù)領(lǐng)域，具體為一 種拉唑類中間體的綠色硝化方法。
(二)
背景技術(shù)：
奧美拉唑(omeprazole)化學(xué)名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亞甲基]-亞砜HH-苯并咪唑，是瑞典Astra
公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性 胃潰瘍和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以來，奧美拉唑銷售額迅 速增長，僅2000年就突破46億美元,在所有藥品中名列前矛。而蘭索拉 唑(Lansoprazole)是奧美拉唑升級換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研 制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國上市，商品名為"Prevacid"。 2005年日本武田公司、T叩制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市 場的銷售額己達到了 45.26億美元，2006年更被美國《富布斯》雜志評為 世界十大暢銷藥物之一。拉唑類化合物的合成由多步組成，其中硝化反應(yīng) 對環(huán)境的污染最大。硝化反應(yīng)最常用的是混酸法，由硫酸提供質(zhì)子使 HN03產(chǎn)生硝基正離子(N02+)，進而N02+與底物發(fā)生芳香烴親電取代反 應(yīng)生成相應(yīng)的硝基化合物。反應(yīng)后的廢酸處理復(fù)雜，需用氫氧化鈉等堿類 中和，因此，造成大量的廢水并污染環(huán)境。隨著綠色化學(xué)的興起，新型硝 化方法研究得到了廣泛的重視與研究。目前對硝化方法的研究主要集中在 以下兩個方面。
第一硝化劑的選擇。目前生產(chǎn)中常用的硝化劑有硝酸、氮氧化物、 有機硝酸酯、硝酸與磺酸離子交換樹脂等。
最常用的硝化劑是硝酸，其最大的特點就是價格便宜，適于工業(yè)化大 生產(chǎn)。但是硝酸作為硝化劑最大的問題就是要使用大量的濃硫酸，對環(huán)境污染大，反應(yīng)后有大量未反應(yīng)的廢酸要處理，需用大量的堿中和，同時造 成大量的廢水并污染環(huán)境。隨著國家環(huán)保力度的加強，其使用越來越受到 限制。
氮氧化物作為硝化劑是指氮氧化物在沸石類催化劑上氣相硝化，由于 原料廉價與選擇性好等優(yōu)點，近年來國外對這一硝化方法的理論及工藝研 究十分活躍。但是由于采用的是氣相硝化，使得反應(yīng)操作困難，剩余氣體 難以處理，對大氣污染大，還有一定的危險性，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。
有機硝酸酯作為硝化劑進行硝化，用H-Beta沸石作為催化劑，其特 點是只需加入等摩爾量的硝酸酯，便可獲得高選擇性的接近定量收率的硝 化產(chǎn)物。催化劑可以循環(huán)使用，不需使用溶劑，因此不存在廢水處理的問 題。缺點是使用的H-Beta沸石價格昂貴，活性受活化溫度的影響較大。 且催化劑為粉末狀固體，回收再利用有一定的難度。
而硝酸與磺酸離子交換樹脂的方法可以得到純度較高的產(chǎn)品，但是其 成本過高，不利于規(guī)?；a(chǎn)。
第二催化劑的選擇，目前常用的催化劑有濃硫酸、乙酸、沸石、固 體超強酸等。
工業(yè)上最常用的催化劑是濃硫酸，它既作為反應(yīng)的介質(zhì)，又作反應(yīng)的 催化劑。其催化效果好，但對環(huán)境的污染大，硝化反應(yīng)后產(chǎn)生大量的廢酸 要處理。用固體超強酸GBFe203/S042、 Zr02/S042-、 HZSM-5等)，雖然 制備方便，價格便宜，但是其催化效果與濃硫酸相比，還是有一定差距。 但是固體酸的最大的優(yōu)點是綠色無污染，可以循環(huán)使用，對于越來越重視 環(huán)境問題的化學(xué)工業(yè)來說， 一定會有更加廣泛的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提出一種工藝簡單，易于形成規(guī) ?；睦蝾愔虚g體的綠色硝化生產(chǎn)方法。
本發(fā)明是采取如下技術(shù)方案實現(xiàn)的
在冰水浴條件下，攪拌加入乙酸酐與發(fā)煙硝酸，乙酸酐與發(fā)煙硝酸的 摩爾比控制在l : 0.5 4，反應(yīng)0.5小時，生成硝化劑乙酰硝酸酯；然后 加入催化劑固體酸，在攪拌條件下直接加入拉唑類中間體，固體酸與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1-0.8: 1 (g/g)，硝化劑乙酰硝酸酯與拉唑類中間體
的摩爾比為1 8 : 1，在0。C 10(TC下反應(yīng)0.5 12小時，反應(yīng)時間過長對 反應(yīng)無幫助，還有副產(chǎn)物生成，優(yōu)選反應(yīng)時間是0.5 4小時；反應(yīng)結(jié)束， 過濾回收催化劑固體酸，可重復(fù)使用；濾液加入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié) pH值，用有機溶劑乙酸乙酯萃取，干燥，抽干溶劑得到產(chǎn)物。
本發(fā)明的乙酸酐與發(fā)煙硝酸的優(yōu)選摩爾比為1 : 1 2;固體酸與拉唑 類中間體的優(yōu)選質(zhì)量比0.3 0.5: 1 (g/g);乙酰硝酸酯與拉唑類中間體的 優(yōu)選摩爾比為4 2 : 1。
本發(fā)明所述的拉唑類中間體為奧美拉唑，或者是蘭索拉唑。
本發(fā)明用高效液相色譜法(HPLC)對硝化反應(yīng)進行跟蹤、以及對反 應(yīng)轉(zhuǎn)化率及硝化產(chǎn)物進行分析，其流動相為CH3CN， CH3OH， H20按一 定的比例配制，再加入一定量的三氟乙酸。
本發(fā)明在硝化劑乙酰硝酸酯制備時，會迅速放熱，要用水浴予以冷卻， 在硝化反應(yīng)結(jié)束后要迅速倒入冰水中吹滅反應(yīng)，用堿液如氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH，使pH值大于7。
本發(fā)明為了避免使用大量的濃硫酸，采用固體酸作催化劑，對環(huán)境保 護有積極意義。固體酸為有機固體酸NafionH，是全氟磺酸樹脂。固體酸 在反應(yīng)后通過過濾回收即可再利用，避免了繁瑣的后處理。固體酸可以回 收后再利用，在使用一定次數(shù)如10次后效果才會有所下降，不需要頻繁 更換催化劑，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明實現(xiàn)了固體酸的催化硝化，避免使用了大量的濃硫酸，固體催 化劑可以回收循環(huán)使用，而且回收簡單，可以大量節(jié)約成本，提高勞動生 產(chǎn)率。又使用乙酰硝酸酯替代了硝酸使用，避免了未反應(yīng)的硝酸對環(huán)境的 二次污染。使用合理的實驗方法與投料比例，該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，轉(zhuǎn)化率達 85%，可以在生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用。在反應(yīng)中不使用任何的溶劑，節(jié)約了溶劑 的消耗，既降低了成本，又避免了溶劑對環(huán)境的污染。因此，可以說本發(fā) 明的反應(yīng)是一種高效、節(jié)能、無污染的適用于綠色化學(xué)工業(yè)應(yīng)用的新方法。(四)具體實施方案
通過實施例可以進一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例l
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐，在冰水浴條
件下攪拌加入發(fā)煙硝酸，乙酸酐與發(fā)煙硝酸的摩爾比控制在1 : 0.5~4， 攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯；
2) 制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入
有機固體酸NafionH，在室溫攪拌下加入2,3，5-三甲基吡啶-N-氧化物，固 體酸與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1 0.8 : 1 (g/g)，乙酰硝酸酯與拉唑類中
間體的摩爾比為1 8 : 1;反應(yīng)劇烈，有大量放熱，在0 10(TC下反應(yīng)時
間控制0.5~12小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率85% 以上時；反應(yīng)結(jié)束，過濾回收催化劑固體酸NafionH，可重復(fù)循環(huán)使用； 將濾液直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙 酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率達85%。
實施例2
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在IO毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.36g， 0.24ml， 0.005醒o1)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.005腿ol;
2) 制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入
O.lg有機固體酸Nafion H，在室溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化 物(0.32g， 0.0023mmo1)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在2小 時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為82%;反應(yīng)結(jié)束， 過濾回收催化劑固體酸NafionH，可重復(fù)循環(huán)使用；將濾液直接倒入到冰 水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙酯萃取，干燥后 旋干溶劑得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為81%。實施例3
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在10毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105rnmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(3g ， L36ml， O麓腿ol)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.0105mmol;
2) 制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入
0.024g回收的有機固體酸Nafion H，升溫至室溫，在室溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.4g， 0細(xì)5醒o1)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反 應(yīng)時間控制在12小時，取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率 為78% (表明反應(yīng)時間過長，對反應(yīng)無幫助，逆反應(yīng)產(chǎn)生，生成副產(chǎn)物， 以致降低轉(zhuǎn)化率)；反應(yīng)結(jié)束，過濾回收催化劑固體酸NafionH，可重復(fù) 循環(huán)使用；將濾液直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值 到8。用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為76%。
實施例4
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在IO毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.5g， 0.34ml， 0.007mmo1)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.007腿ol;
2) 制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入 0.096g回收的有機固體酸Nafion H (3次使用回收)，升溫至室溫，在室 溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.12g， 0.00087mmo1)，反應(yīng) 劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在0.5小時，取小樣用高效液相色譜法 測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為80%;反應(yīng)結(jié)束，過濾回收催化劑固體酸Nafion H，可重復(fù)循環(huán)使用；將濾液直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液 調(diào)節(jié)pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化 率為79%。
實施例5
l)制備硝化劑乙酰硝酸酯在IO毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml，0.0105rnrno1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.5g， 0.34ml， 0.007mmo1)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.007mmol;
2)制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入 再向反應(yīng)瓶中加入O.lg回收的有機固體酸NafionH (3次使用回收)，升 溫至室溫，在室溫攪拌下加入2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g， 0.0023mmo1)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在3小時，取小樣 用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為85%;反應(yīng)結(jié)束，過濾回收催 化劑固體酸Nafion H，可重復(fù)循環(huán)使用；將濾液直接倒入到冰水中，用 30%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑 得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為84%。
實施例6
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在IO毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.5g， 0.34ml， 0.007腿o1)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.007匪ol;
2) 制備硝化產(chǎn)物在上述制備有硝化劑乙酰硝酸酯的反應(yīng)瓶中加入
加入0.5gFe2(VS(V-固體酸，升溫至室溫，在室溫攪拌下加入2,3,5-三甲 基吡啶-N-氧化物(0.32g， 0.0023mmoD，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng) 時間控制 在3小時，取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為 65%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到 8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為63%。 本實例未使用本發(fā)明所提及的Nafion H，用以體現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)越性。
實施例7
1)制備硝化劑乙酰硝酸酯在10毫升的反應(yīng)瓶中，先加入發(fā)煙硝酸
(0.5g， 0.34ml， 0.007mmo1)，向反應(yīng)瓶中投入O.lg干燥的H-BETA沸石 分子篩，在0。C下攪拌5分鐘后，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，攪拌0.5小時后，在H-BETA沸石分子篩上生成乙酰硝酸酯，約0.007mmol;
2)制備硝化產(chǎn)物將上述反應(yīng)瓶內(nèi)生成的乙酰硝酸酯升溫至室溫， 然后向反應(yīng)瓶中加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g， 0.0023mmo1)， 反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在2小時，取小樣用高效液相色譜 法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為70%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30% 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到 硝化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為69%。
本實例未使用本發(fā)明所提及的NafionH，用以體現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)越性。
實施例8
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在IO毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.5g， 0.34ml， 0.007mmo1)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約0.007mmol;
2) 制備硝化產(chǎn)物將上述反應(yīng)瓶內(nèi)生成的乙酰硝酸酯升溫至室溫， 在室溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g， 0.0023mmo1)，反 應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在2小時，取小樣用高效液相色譜法 測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為48%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30%氫 氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝 化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為47%。
本實例未使用本發(fā)明所提及的NafionH，用以體現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)越性。
實施例9
1) 制備硝化劑乙酰硝酸酯在10毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(0.5g， 0.34ml， O儒腿ol)，攪拌0.5小時，生成乙酰硝酸酯，約O術(shù)薩ol;
2) 制備硝化產(chǎn)物將上述反應(yīng)瓶內(nèi)生成的乙酰硝酸酯升溫至室溫，
在室溫攪拌下加入2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g， 0.0023mmo1)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時間控制在2小時，取小樣用高效液相色譜法 測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為52%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30%氫
氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到硝 化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為50%。
本實例未使用本發(fā)明所涉及的NafionH，用以體現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)越性。
權(quán)利要求
1. 一種拉唑類中間體的綠色硝化方法，其特征在于該方法步驟如下在冰水浴條件下，攪拌加入乙酸酐與發(fā)煙硝酸，乙酸酐與發(fā)煙硝酸的摩爾比控制在1∶0.5～4，反應(yīng)0.5小時，生成乙酰硝酸酯；然后加入催化劑固體酸，直接攪拌加入拉唑類中間體，固體酸與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1～0.8∶1，在0～100℃下反應(yīng)0.5～12小時；反應(yīng)結(jié)束，過濾回收催化劑固體酸，可重復(fù)使用；濾液加入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié)pH值，用有機溶劑萃取，干燥，抽干溶劑得到產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的固體酸 為有機固體酸NafionH。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的乙酸酐 與發(fā)煙硝酸的摩爾比為1 : 1 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的乙酰硝 酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1 8 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的乙酰硝 酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為4~2 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的固 體酸與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.3 0.5 : 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或4 5之一所述的綠色硝化方法，其特征在于所述 的拉唑類中間體為奧美拉唑，或者是蘭索拉唑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的綠色硝化方法，其特征在于所述的拉唑類中 間體為奧美拉唑，或者是蘭索拉唑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所述的萃取用有
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉唑類中間體的綠色硝化方法，以乙酰硝酸酯為硝化劑，有固體酸為催化劑，直接攪拌加入拉唑類中間體，其中固體酸與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1～0.8∶1，乙酰硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1～8∶1，在0℃～100℃下反應(yīng)0.5～12小時，反應(yīng)濾液加入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié)pH值，用有機溶劑萃取，干燥，抽干溶劑得到硝化產(chǎn)物，有機固體酸通過過濾回收，可重復(fù)循環(huán)使用。本發(fā)明操作簡單，反應(yīng)時間短，溫度低，產(chǎn)物易于分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)，是一種高效、節(jié)能、無污染的適用于綠色化學(xué)工業(yè)應(yīng)用的新方法。
文檔編號C07B43/02GK101417910SQ20081012186
公開日2009年4月29日 申請日期2008年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者任中煒, 萍 呂, 王井明, 蔡文祥, 鄭國榮, 金旭虎 申請人:浙江華義醫(yī)藥有限公司;埃斯特維華義制藥有限公司