一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙唑侖藥物可產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛作用。肌內(nèi)注射或靜 脈注射后，可產(chǎn)生短暫的順行性記憶缺失，使患者不能回憶起在藥物高峰期間所發(fā)生的事 情。本品作用特點(diǎn)為起效快而持續(xù)時(shí)間短。服藥后可縮短入睡時(shí)間（一般自服藥到入睡只需 20分鐘），延長總睡眠時(shí)間，而對快波睡眠(REM)無影響，次晨醒后，患者可感到精力充沛、輕 松愉快。無耐藥性和戒斷癥狀或反跳。毒性小，安全范圍大。本品口服與肌內(nèi)注射均吸收迅 速而完全，可分布于全身，分布容積為1~2L/kg，充血性心力衰竭的患者，分布容積會增加2 ~3倍，肥胖患者也會增加。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97%，經(jīng)肝臟代謝或與葡萄糖醛酸結(jié) 合而失活，最后自腎臟排出。血漿濃度可分為兩個(gè)時(shí)相，分布時(shí)相為10分鐘，消除時(shí)相tl/2 為1.5~2.5小時(shí)，充血性心力衰竭的患者tl/2可延長2~3倍。長期用藥無蓄積作用，藥動學(xué) 數(shù)據(jù)及代謝保持不變。2-氨基-5-氯二苯酮作為奧沙唑侖藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于 提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方 法，包括如下步驟：
[0004](i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51-3 · 55mol，升高溶液溫度至120-123°C，滴加對氯苯胺(3) 1 · 41mol，加完后緩慢升溫至190- 195°C，加入氯化亞錫5.5-5.9mol，升高溶液溫度至240-250°C，在此溫度下反應(yīng)3-4h，直 到無氣體生成為止，降低溶液溫度至90--95°C，加入氯化鉀溶液500ml，升高溶液溫度至130 °C回流，3-4h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L磷酸溶 液中，回流20-23h，冷卻后，將溶液倒入到1200ml硝酸鈉溶液中，降低溶液溫度至5-8°C， 加入環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入亞硫酸鈉溶液300ml，減壓蒸餾，加入乙睛提取5-7次，析出 固體，過濾，脫水劑脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟(i)所述的磷酸溶 液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所 述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，
[0006] 步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所 處壓力為2.3-2.5kPa，步驟(i)所述的乙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95 %，步驟（i)所述的脫水劑為 五氧化二磷、無水硫酸鎂中的任意一種。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] -種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51mol， 升高溶液溫度至120°C，滴加對氯苯胺(3)1.41mol，加完后緩慢升溫至190°C，加入氯化亞錫 5.5mol，升高溶液溫度至240-250°C，在此溫度下反應(yīng)3h，直到無氣體生成為止，降低溶液 溫度至90°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氯化鉀溶液500ml，升高溶液溫度至130°C回流，3h后，倒 出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %磷酸溶液 中，回流20h，冷卻后，將溶液倒入到1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%硝酸鈉溶液中，降低溶液溫度至 5°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %亞硫酸鈉溶液300ml， 2.3kPa減壓蒸餾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %乙睛提取5次，析出固體，過濾，五氧化二磷脫水劑脫 水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮271.51g，收率83%。
[0014] 實(shí)例2:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺（2)3.53mol， 升高溶液溫度至121°C，滴加對氯苯胺(3)1.41mol，加完后緩慢升溫至192°C，加入氯化亞錫 5.7mol，升高溶液溫度至246°C，在此溫度下反應(yīng)3h，直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至 92°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12%氯化鉀溶液500ml，升高溶液溫度至130°C回流，3h后，倒出水層， 冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%磷酸溶液中，回流 21h，冷卻后，將溶液倒入到1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為22%硝酸鈉溶液中，降低溶液溫度至6°C，加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%亞硫酸鈉溶液300ml，2.4kPa 減壓蒸餾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93%乙睛提取6次，析出固體，過濾，無水硫酸鎂脫水，得黃色晶 體2-氨基-5-氯二苯酮281.32g，收率86 %。
[0016]實(shí)例3:
[0017]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺（2)3.55mol， 升高溶液溫度至123°C，滴加對氯苯胺(3)1.41mol，加完后緩慢升溫至195°C，加入氯化亞錫 5.9mol，升高溶液溫度至250°C，在此溫度下反應(yīng)4h，直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至 95°(3，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鉀溶液50〇1111，升高溶液溫度至130°(3回流，411后，倒出水層， 冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%磷酸溶液中，回流 23h，冷卻后，將溶液倒入到1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%硝酸鈉溶液中，降低溶液溫度至8°C，加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%亞硫酸鈉溶液300ml，2.5kPa 減壓蒸餾，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙睛提取7次，析出固體，過濾，五氧化二磷脫水，得黃色晶 體2-氨基-5-氯二苯酮297.68g，收率91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺（2)3.51 - 3 · 55mol，升高溶液溫度至120-123°C，滴加對氯苯胺(3) 1 · 41mol，加完后緩慢升溫至190- 195°C，加入氯化亞錫5.5-5.9mol，升高溶液溫度至240-250°C，在此溫度下反應(yīng)3-4h，直 到無氣體生成為止，降低溶液溫度至90--95°C，加入氯化鉀溶液500ml，升高溶液溫度至130 °C回流，3-4h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L磷酸溶 液中，回流20-23h，冷卻后，將溶液倒入到1200ml硝酸鈉溶液中，降低溶液溫度至5-8°C， 加入環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入亞硫酸鈉溶液300ml，減壓蒸餾，加入乙睛提取5-7次，析出 固體，過濾，脫水劑脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮（1);其中，步驟（i)所述的氯化鉀 溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟(i)所 述的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2.3-2.5kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的乙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水硫酸鎂中的任意一種。
【專利摘要】一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯甲酰胺3.51—3.55mol,升高溶液溫度至120—123℃，滴加對氯苯胺1.41mol,加完后緩慢升溫至190—195℃，加入氯化亞錫5.5—5.9mol,升高溶液溫度至240—250℃，在此溫度下反應(yīng)3—4h,直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至90—95℃，加入氯化鉀溶液500ml,升高溶液溫度至130℃回流，3—4h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L磷酸溶液中，回流20—23h,冷卻后，將溶液倒入到1200ml硝酸鈉溶液中,降低溶液溫度至5—8℃，加入環(huán)己烷提取，環(huán)己烷層加入亞硫酸鈉溶液300ml,減壓蒸餾，加入乙睛提取5—7次，析出固體，過濾，脫水劑脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C221/00, C07C225/22
【公開號】CN105461576
【申請?zhí)枴緾N201510988257
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日