一種羅氟司特中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種羅氟司特中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅氟司特(1"〇:1^111111；[1381:)是一種選擇性磷酸二酯酶4(^^4)抑制劑，通過抑制磷酸 二酯酶4的活性，阻斷導致C0PD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。由于 coro全球發(fā)病、死亡率都很高，作為C0PD的治療藥物，具有廣泛的應用前景。羅氟司特的化 學名為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化學醫(yī)藥科學 家對羅氟司特進行了廣泛的研究。
[0003] 制備羅氟司特的方法中，例如W02005026095等，都是以3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧 基苯甲酸為中間體，然后酰氯化，與3,5_二氯-4-氨基吡啶縮合形成目標酰胺。該方法中使 用酰氯作為反應物不穩(wěn)定
[0004] 自從20世紀90年代化學家們就已經(jīng)開始了羅氟司特合成方法的研究，合成路線眾 多。其最初原料多為3，4-二羥基苯甲醛，與氯二氟甲燒進行醚化得3-羥基-4-二氟甲氧基苯 甲醛或氯(溴）甲基環(huán)丙烷反應得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基基苯甲醛，然后生得到3-環(huán)丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再經(jīng)氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，與 氯化亞砜氯代后再與4-氨基-3,5-二氯吡啶反應得到1，如102004033430，102005021515， W02008142542。
[0005] 由于原料化合物3,4_二羥基苯甲醛(I)分子中含有2個酚羥基，而醛基有較強的吸 電子效應，使得4-位酚羥基的酸性比3-位的更強，在進行0-烷基化反應時具有更高的活性， 于是當原料與溴甲基環(huán)丙烷或氯二氟甲烷進行〇-烷基化反應合成化合物II或IV時將不可 避免地生成雜質(zhì)化合物III或V，甚至可能再進一步生成雜質(zhì)3,4_二環(huán)丙甲氧基苯甲醛或3， 4_二環(huán)丙甲氧基苯甲醛;單步收率非常低，直接影響了羅氟司特的總收率，且由于會產(chǎn)生很 多不易分離的副產(chǎn)物，給工業(yè)化也帶來一定的困難。
[0007] 目前，以二羥基化合物為原料的羅氟司特的合成仍然沒有解決兩個酚羥基接取代 基的選擇性問題，造成原料的浪費以及付出額外的純化步驟。
[0008] 因此，本領(lǐng)域亟需收率高、副產(chǎn)物少且純化簡單的羅氟司特中間體制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的羅氟司特中間體的制備方法中反應收率低、選 擇性不高、副產(chǎn)物多并且不易純化等缺陷，提供一種羅氟司特中間體的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，按照先4-位羥基再3-位羥基進行反應產(chǎn)品選擇性 更好，副產(chǎn)物更少，這是因為4-位羥基反應后，使得3-位羥基酸性更強，更易進一步與環(huán)丙 烷甲基化合物進行反應。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在羥胺的存在下，二氟溴乙酸甲酯能夠與3,4_二羥基 苯甲醛在4-位羥基迅速發(fā)生反應，同時還能不影響醛基，該反應條件溫和，并且不會生成3-位取代的反應。而生成的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛在N-甲基嗎啉并引入鋅鹽的情況下， 可以在3-位于溴甲基環(huán)丙烷反應生成3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。另外，本發(fā)明 的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)使用Mn02和HC10組合氧化劑可以將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛 氧化成3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，并且不影響環(huán)丙基甲氧基以及二氟甲氧基， 取得了良好的效果。
[0011] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包 括以下步驟：
[0012] 1)在羥胺存在下，將3,4_二羥基苯甲醛與二氟溴乙酸甲酯在乙腈中30-45°C下進 行接觸反應，反應結(jié)束后，反應液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
[0013] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷在N-甲基嗎啉和 鋅鹽存在下在乙腈中進行混合反應，混合反應的溫度為55-60°C，反應結(jié)束后，反應液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
[0014] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛與氧化劑進行氧化反 應，氧化反應的溫度為45-50°C，反應結(jié)束后，反應液傾入冰水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重 結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，其中，所述氧化劑由Μη0 2和HC10組成。
[0015] 優(yōu)選情況下，在步驟1)中，3,4_二羥基苯甲醛與二氟溴乙酸甲酯、羥胺的摩爾比為 1:1.05-1.1:0.4-0.6〇
[0016] 優(yōu)選情況下，在步驟2)中，3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷、N-甲基 嗎啉、鋅鹽的摩爾比為 1:1.05-1.1:1.2-1.5:0.6-0.8。
[0017] 在本發(fā)明中，羥胺可以使用羥胺的水溶液，例如50重量％羥胺水溶液。
[0018] 在本發(fā)明中，為了提高3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷的反應，所述 鋅鹽優(yōu)選為氯化鋅、硝酸鋅或醋酸鋅，進一步優(yōu)選為硝酸鋅。
[0019] 在本發(fā)明中，采用單一氧化劑時，必須采用高溫或者高壓等強烈條件下才能順利 將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛進行氧化，而這種情況下，會使得環(huán)丙基甲氧基 和/或二氟甲氧基脫落，而采用由Μη0 2和HC10組成的組合氧化劑能夠在溫和條件下發(fā)揮氧 化性能從而可以在不影響其他基團的情況下完成醛基的氧化。優(yōu)選情況下，在步驟3)中，3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛與氧化劑的質(zhì)量比為1:0.3-0.5,所述氧化劑由質(zhì)量比 為3-5:1的Μη0 2和HC10組成。
[0020] 在本發(fā)明中，為了進一步提高氧化反應的收率，在步驟3)中，所述氧化反應的溶劑 為由體積比1:5的水和THF組成。
[0021]在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應都可以在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進行，例 如燒瓶、反應釜等，容器的大小可以根據(jù)實際需要選擇，所有反應優(yōu)選在攪拌下進行，反應 過程的監(jiān)測可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0022]本發(fā)明的合成路線如下：
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：1.本發(fā)明的方法解決了以二羥基化合物為 原料的兩個酚羥基接取代基的選擇性問題，并相應提高了收率;2.本發(fā)明的方法中氧化條 件更加溫和，不會對其他基團產(chǎn)生影響，副產(chǎn)物更少。3.從整體看，本發(fā)明的制備羅氟司特 中間體的方法收率明顯提高。
[0025] 本發(fā)明提供的方法中的條件恰好符合各步反應歷程規(guī)律，使得反應向目標產(chǎn)物進 行，由此帶來意料不到的技術(shù)效果。
[0026] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0027] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0028] 以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。
[0029] 實施例1
[0030] -種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包括：
[0031 ] 1)將羥胺(50wt % 水溶液）（16 · 5g)、3，4-二羥基苯甲醛(60 · 8g，500mmo 1)、二氟溴 乙酸甲酯（l〇6.6g，525mmol)加入到乙腈中45°C下進行接觸反應，反應結(jié)束后，反應液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.9g，收率90.3 %， 純度98.66 %。
[0032] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基環(huán)丙烷 (29.78,220_〇1)以及1甲基嗎啉（28.38,280_〇1)和硝酸鋅（22.78，120111〇1)在乙腈中進 行混合反應，混合反應的溫度為55°C，反應結(jié)束后，反應液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲 醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.5g，收率87.7%，純度99.41 %。
[0033] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（24.2g，1 OOmmo 1)與氧 化劑（12. lg)進行氧化反應，所述氧化劑由質(zhì)量比為4:1的Mn〇2和HC10組成，所述氧化反應 的溶劑為由體積比1:5的水和THF組成。氧化反應的溫度為48°C，反應結(jié)束后，反應液傾入冰 水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，23.3g，收率 90.1%，純度99.68%。
[0034] 實施例2
[0035] -種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包括：
[0036] 1)將羥胺(50￥七％水溶液）（13.28)、3,4-二羥基苯甲醛(60.88,500111111〇1)、二氟溴 乙酸甲酯（l〇6.6g，525mmol)加入到乙腈中45°C下進行接觸反應，反應結(jié)束后，反應液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.4g，收率89.7 %， 純度99.23 %。
[0037] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基環(huán)丙烷 (29.78,220_〇1)以及1甲基嗎啉（26.38,260_〇1)和硝酸鋅(30.38，160111〇1)在乙腈中進 行混合反應，混合反應的溫度為60°C，反應結(jié)束后，反應液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲 醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.9g，收率88.6 %，純度99.21 %。
[0038] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（24.2g，1 OOmmo 1)與氧 化劑(7.3g)進行氧化反應，所述氧化劑由質(zhì)量比為3:1的Mn〇2和HC10組成，所述氧化反應的 溶劑為由體積比1: 5的水和THF組成，氧化反應的溫度為50°C，反應結(jié)束后，反應液傾入冰 水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸23.3g，收率 90.4%，純