一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氟哌啶醇藥物主要用于各種急、慢性精神分裂癥。特別適合于急性青春型和伴有 敵對情緒及攻擊行動的偏執(zhí)型精神分裂癥，亦可用于對吩噻嗪類治療無效的其他類型或慢 性精神分裂癥，焦慮性神經(jīng)癥，小劑量本品治療有效，能消除不自主的運動，又能減輕和消 除伴存的精神癥狀，嘔吐及頑固性呃逆。本品為丁酰苯類抗精神病藥的主要代表，作用與氯 丙嗪相似，有較強的多巴胺受體拮抗作用。在等同劑量時，其拮抗多巴胺受體的作用為氯丙 嗪的20~40倍，因此屬于強效低劑量的抗精神病藥。特點為:抗焦慮癥、抗精神病作用強而 久，對精神分裂癥與其他精神病的躁狂癥狀都有效。鎮(zhèn)吐作用亦較強，但鎮(zhèn)靜作用弱。降溫 作用不明顯?？鼓憠A及抗NA的作用較弱，心血管系統(tǒng)不良反應較少。口服吸收快，3~6小時 血漿濃度達高峰。11/2-般為21小時（13~35小時）。在肝內(nèi)代謝，單劑口服后約40 %在5日 內(nèi)由尿排出。膽汁也可排泄少量。麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥合用時，可互相增效，合并使用時 應減量。與氟西汀合用時，可加重錐體外系反應。與甲基多巴合用時，能加重精神癥狀，應注 意避免。與抗高血壓藥合用時，可使血壓過度降低。與腎上腺素合用時，可導致血壓下降。用 苯巴比妥可使本品血濃度下降。4-氯丁腈作為氟哌啶醇藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于 提高藥物合成產(chǎn)品質量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液（3) 2.1-2.6mol，氧化鋁1.5mol，環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在130-170rpm，升高溶液溫度至 90-97°C，保持回流2-4h，降低溶液溫度至70-77°C，繼續(xù)反應90-1 lOmin，降低溶液溫度 至6--9°C，靜置70-90min，溶液分層，取出油層，用甲苯提取5-7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗 滌，三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結晶，得晶體4-氯丁腈(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的2-硝基苯酚溶液質量分數(shù)為60-65%，步驟（i)所述的環(huán)己 烷質量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的甲苯質量分數(shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液 為氯化銨、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質量分數(shù)為70-75%，步驟(i)所述的 三乙胺質量分數(shù)為65-68%，步驟（i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意 一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數(shù)為90-98%。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在反應容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質量分數(shù)為60 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.1111〇1，氧化鋁1.5111〇1，質量分數(shù)為30%環(huán)己烷3001111，控制攪拌速度在130印111，升 高溶液溫度至90°C，保持回流2h，降低溶液溫度至70°C，繼續(xù)反應90min，降低溶液溫度至6 °C，靜置70min，溶液分層，取出油層，用質量分數(shù)為50 %甲苯提取5次，氯化銨溶液洗滌，質 量分數(shù)為70 %丙睛洗滌，質量分數(shù)為65 %三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質量分數(shù)為90 % 硝基甲燒中重結晶，得晶體氯丁臆136.45g，收率82%。
[0013] 實例2:
[0014] 在反應容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質量分數(shù)為62 % 2-硝基苯酚 溶液(3)2.3mol，氧化鋁1.5mol，質量分數(shù)為32%環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在150rpm，升 高溶液溫度至92°C，保持回流3h，降低溶液溫度至72°C，繼續(xù)反應95min，降低溶液溫度至7 °C，靜置80min，溶液分層，取出油層，用質量分數(shù)為52 %甲苯提取6次，氯化銨溶液洗滌，質 量分數(shù)為72%丙睛洗滌，質量分數(shù)為67 %三乙胺洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質量分數(shù)為 93%硝基甲燒中重結晶，得晶體4-氯丁臆141.44g，收率85%。
[0015]實例3:
[0016] 在反應容器中加入1 -氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質量分數(shù)為65 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.6111〇1，氧化鋁1.5111〇1，質量分數(shù)為35%環(huán)己烷3001111，控制攪拌速度在170印111，升 高溶液溫度至97°C，保持回流4h，降低溶液溫度至77°C，繼續(xù)反應llOmin，降低溶液溫度至 °C°C，靜置90min，溶液分層，取出油層，用質量分數(shù)為55 %甲苯提取7次，氯化銨溶液洗滌， 質量分數(shù)為75 %丙睛洗滌，質量分數(shù)為68 %三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質量分數(shù)為 98%硝基甲烷中重結晶，得晶體4-氯丁腈153.09g，收率92%。
【主權項】
1. 一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在 反應容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液(3) 2.1-2.6mo 1，氧化 鋁1.5mol，環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在130-170rpm，升高溶液溫度至90-97°C，保持回 流2-4h，降低溶液溫度至70-77°C，繼續(xù)反應90-1 lOmin，降低溶液溫度至6-9°C，靜置 70-90min，溶液分層，取出油層，用甲苯提取5-7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，三乙胺洗滌， 脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結晶，得晶體4-氯丁腈（1);其中，步驟⑴所述的2-硝基苯酚 溶液質量分數(shù)為60-65%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的甲 苯質量分數(shù)為50-55%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化銨、溴化鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的丙睛質量分數(shù)為70-75%。3. 根據(jù)權利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟（i)所述的三乙胺質量分數(shù)為65-68%。4. 根據(jù)權利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。5. 根據(jù)權利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的硝基甲烷質量分數(shù)為90-98%。
【專利摘要】一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺1.6mol,2-硝基苯酚溶液2.1--2.6mol,氧化鋁1.5mol,環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在130--170rpm,升高溶液溫度至90--97℃,保持回流2--4h,降低溶液溫度至70--77℃，繼續(xù)反應90--110min,降低溶液溫度至6--9℃，靜置70--90min,溶液分層，取出油層，用甲苯提取5--7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結晶，得晶體4-氯丁腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/00, C07C255/10, C07C253/34
【公開號】CN105503650
【申請?zhí)枴緾N201510992413
【發(fā)明人】關艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日