一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非那西丁藥物解熱作用強(qiáng)于鎮(zhèn)痛作用。藥效強(qiáng)度與阿斯匹林相當(dāng)，作用徐緩而持 久，毒性較低。本品及其代謝產(chǎn)物撲熱息痛均有解熱作用。因為用酶抑制劑使非那西丁不能 轉(zhuǎn)化為撲熱息痛時，仍可表現(xiàn)出明顯的解熱作用。故給線品后出現(xiàn)的解熱作用不僅僅由其 活性產(chǎn)物撲熱息痛所產(chǎn)生。非那西丁的輕度鎮(zhèn)痛作用，一般能維持3-4小時；與水楊酸類合 用的協(xié)同作用，使鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)。臨床上主要用于小動物的解熱鎮(zhèn)痛。本品也是APC片劑的 組分之一。內(nèi)服易吸收，服后20-30分鐘始現(xiàn)藥效。持續(xù)5-6小時，吸收后非那西丁大部分在 肝臟迅速去乙基生成對乙酰氨基酚（撲熱息痛）而呈現(xiàn)解熱、鎮(zhèn)痛作用。其后主要以結(jié)合形 式從尿中排除；小部分經(jīng)去乙酰基生成對氨苯乙醚，后者使血紅蛋白變?yōu)楦哞F血紅蛋白，因 而表現(xiàn)為非那西丁的發(fā)紺毒性反應(yīng)。對硝基苯乙醚作為非那西丁藥物中間體，其合成方法 優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml，對硝基苯胺(2)1.83mol，氯化亞銅0.61mol，控 制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，加入亞硫酸鈉0.56mol，升高溶液溫度 至80-85°C，保持回流狀態(tài)80-120min，分批次加入亞硫酸氫鉀0.31-0.33mol，繼續(xù)反應(yīng) 18-21h，過濾，濾餅用硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用氯 化鉀溶液洗滌5-7次，冷卻后固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，丙睛洗滌，在乙酸乙酯 中重結(jié)晶，得晶體對硝基苯乙醚（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 - 35%，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為15-20%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑 為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟（i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟 (i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] 一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml，對硝基苯胺1.83mol，氯化亞銅0.61mol，控制攪拌 速度130rpm，升高溶液溫度至60°C，加入亞硫酸鈉0.56mol，升高溶液溫度至80°C，保持回流 狀態(tài)80min，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫酸氫鉀0.31mol，繼續(xù)反應(yīng)18h，過濾，濾餅用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為65 %硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 15 %氯化鉀溶液洗滌5次，冷卻后固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為75 %丙睛洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對硝基苯乙醚262.82g，收 率 86 %。
[0012] 實例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml，對硝基苯胺1.83mol，氯化亞銅0.61mol，控制攪拌 速度14rpm，升高溶液溫度至62°C，加入亞硫酸鈉0.56mol，升高溶液溫度至82°C，保持回流 狀態(tài)90min，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32 %亞硫酸氫鉀0.32mo 1，繼續(xù)反應(yīng)19h，過濾，濾餅用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為67 %硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 17 %氯化鉀溶液洗滌6次，冷卻后固化，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為77 %丙睛洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對硝基苯乙醚271.99g，收 率 89 %。
[0014]實例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml，對硝基苯胺1.83mol，氯化亞銅0.61mol，控制攪拌 速度160rpm，升高溶液溫度至65°C，加入亞硫酸鈉0.56mol，升高溶液溫度至85°C，保持回流 狀態(tài)120min，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%亞硫酸氫鉀0.33111〇1，繼續(xù)反應(yīng)2111，過濾，濾餅用 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為20 %氯化鉀溶液洗滌7次，冷卻后固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分 數(shù)為80 %丙睛洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對硝基苯乙醚281.16g， 收率92 %。
【主權(quán)項】
1. 一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml，對硝基苯胺1 · 83mol，氯化亞銅0 · 61mol，控制攪拌速度 130-160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，加入亞硫酸鈉0.56mol，升高溶液溫度至80-85 °C，保持回流狀態(tài)80-120min，分批次加入亞硫酸氫鉀0.31 -0.33mol，繼續(xù)反應(yīng)18-21h， 過濾，濾餅用硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用氯化鉀溶液 洗滌5-7次，冷卻后固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，丙睛洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶， 得晶體對硝基苯乙醚（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i) 所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步 驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種非那西丁藥物中間體對硝基苯乙醚的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入乙醇1200ml,對硝基苯胺1.83mol,氯化亞銅0.61mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，加入亞硫酸鈉0.56mol,升高溶液溫度至80--85℃，保持回流狀態(tài)80—120min,分批次加入亞硫酸氫鉀0.31—0.33mol,繼續(xù)反應(yīng)18—21h,過濾，濾餅用硝基甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸餾回收硝基甲烷，剩余物用氯化鉀溶液洗滌5—7次，冷卻后固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，丙睛洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對硝基苯乙醚；其中，步驟所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C201/12, C07C205/37, C07C201/16
【公開號】CN105503611
【申請?zhí)枴緾N201510999008
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日