一種藥物中間體芳基砜類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含硫化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用做藥物中間體的 芳基砜類化合物的合成方法，屬于有機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 在有機話中，砜類化合物屬于有機硫衍生物中的一種，其具有各種生物活性，并普 遍存在于天然化合物、藥物化合物和功能材料之中?；谟袡C硫衍生物的重要性，開發(fā)C-S 鍵的構筑反應或砜類化合物的合成方法具有十分重要的意義。
[0003] 迄今為止，現(xiàn)有技術中已經(jīng)報道了有關砜類化合物的多種合成方法，例如：
[0004] Lu Qingquan等（"Dioxygen-Triggered Oxidative Radical Reaction:Direct Aerobic Difunctionalization of Terminal Alkynes towardP-Keto Sulfones"， J.Am.Chem.Soc. ,2013,135,11481-11484)報道了一種采用端基炔類合成β-羰基砜類化合 物的方法，其反應式如下：
[0006] ffei Wei等（"Copper-catalyzed direct oxysulfonylation of alkenes with dioxygen and sulfonylhydrazides leading toP-ketosulfones)，> ,Chem.Commun.,2013, 49,10239-10241)報道了一種銅催化的、烯烴與氧氣、磺酰肼反應制備β-羰基砜類化合物的 方法，其反應式如下：
[0008] Tang Xiaodong等（"Copper-Catalyzed Coupling of Oxime Acetates with Sodium Sulf inates: An Efficient Synthesis of Su1f one Derivatives"， Angew.Chem.Int.Ed. ,2014,126,4289-4292)還報道了醋酸肟與亞磺酸鈉反應制備砜類化 合物的方法，其反應式如下所示：
[0010]如上所述，現(xiàn)有技術中公開了砜類化合物的多種合成方法，然而這些現(xiàn)有技術的 反應條件不夠溫和，或者所獲得的產(chǎn)品收率仍有待提高，這些固有的技術問題需要廣大研 究人員去不斷地攻克、改進。
[0011]因此，如何研發(fā)新型的砜類化合物的合成方法，仍是目前該領域中的研究熱點和 重點，這也正是本發(fā)明得以完成的動力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及開發(fā)砜類化合物的新型合成方法，本發(fā)明人 進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容涉及一種可用做藥物中間體的下式（III)所 示芳基砜類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、堿和促進 劑存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所 述式(III)化合物，
[0015] 其中，、他各自獨立地選自H、CrC6烷基、CrC6烷氧基或鹵素；
[0016] X為鹵素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪 唑碘鹽與Cu(〇Tf) 2(三氟甲磺酸銅）的混合物，其中1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑 碘鹽與Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸銅）的摩爾比為1:3。
[0021 ]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫(TBHP )、2，3-二氯-5， 6_二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、過硫酸鉀、過氧化二苯甲酰、過氧苯甲酸叔丁酯或二乙酸碘苯 (PhI(0Ac)2)中的任意一種，最優(yōu)選為PhI(0Ac)2。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二乙醇胺、1，4-二 氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABC0)或1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳_7_烯(DBU)中的任意一種，最優(yōu)選 為 DBU。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為CeCl3。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亞砜）、乙腈、苯甲腈、二甘醇二甲醚、氯苯或乙二醇中的任意一種，最優(yōu)選為DMS0。
[0025] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1 -2,例如可為或1:2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 即所述(I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑 碘鹽與Cu(OTf)2(三氟甲磺酸銅）的總摩爾用量比單位1:0.1-0.2,例如可為1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.6-2.4， 例如可為1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2或1:2.4。
[0029]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0.5-1，例如可 為1:0·5、1:0·7、1:0·9或1:1。
[0030]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進劑的摩爾比為1 :0.15-0· 25,例如可為1:0.15、1:0.2或 1:0.25。
[0031]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為55-70°C，例如可為55°C、60°C、65°C或70 V。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為5-7小時，例如可為5小時、6小時或7小 時。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下:反應結束后，將反 應液趁熱過濾，攪拌下調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，再用飽和食鹽水充分洗滌，氯仿萃取2-3次， 合并有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的石油醚與乙酸乙酯的混 合液進行洗脫，收集洗脫液并蒸發(fā)除取洗脫溶劑，從而得到所述式(III)化合物。
[0034] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基砜類化合物的合成方法，該方法通過催化劑、氧 化劑、堿和促進劑以及有機溶劑組成的新型反應體系，以及合適底物的選擇，從而以高產(chǎn)率 得到了目的產(chǎn)物，在有機合成尤其是醫(yī)藥中間體領域具有良好的應用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0035] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0036] 實施例1
[0038] 室溫下，向適量有機溶劑DMS0中，加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II) 化合物、lOmmol催化劑(為2.5mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與7.5mmol Cu(OTf)2 (三氟甲磺酸銅）的混合物）、160mmo 1氧化劑PhI (OAc) 2、50mmo 1堿DBU和15mmo 1促進 劑CeCl3，然后升溫至55°C，并在該溫度下攪拌反應7小時；
[0039] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，攪拌下調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，再用飽和食鹽水 充分洗滌，氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2 的石油醚與乙酸乙酯的混合液進行洗脫，收集洗脫液并蒸發(fā)除取洗脫溶劑，從而得到上式 式（ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為95.7%。
[0040] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ):δ7.84((1,J = 8.3Hz，2H)，7.76((1,J = 8.3Hz，2H)，7.32((1,J = 8.1Hz，2H)，7.28(d，J = 9.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0041 ] 實施例2
[0043] 室溫下，向適量有機溶劑DMSO中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II) 化合物、16mmol催化劑(為4mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與12mmol Cu (OTf)2 (三氟甲磺酸銅）的混合物）、200mmo 1氧化劑PhI (OAc) 2、75mmo 1堿DBU和20mmo 1促進劑 CeCl3，然后升溫至65°C，并在該溫度下攪拌反應6小時；
[0044] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，攪拌下調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，再用飽和食鹽水 充分洗滌，氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2 的石油醚與乙酸乙酯的混合液進行洗脫，收集洗脫液并蒸發(fā)除取洗脫溶劑，從而得到上式 式（ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為95.4%。
[0045] 4 NMR(CDC13，500MHz): δ7 · 84-7 · 81 (m，2H)，7 · 76-7 · 71 (m，2H)，7 · 64-7 · 62(m，2H)， 7.35(d ,J = 8.0Hz,2H),4.66(s,2H),2.47(s,3H)〇
[0046] 實施例3
[0048] 室溫下，向適量有機溶劑DMSO中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II) 化合物、20mmol催化劑(為5mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與15mmol Cu (OTf) 2 (三氟甲磺酸銅）的混合物）、240mmo 1氧化劑Ph I