一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氨蝶呤藥物適應(yīng)癥為各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴 瘤、非何杰金氏淋巴瘤；四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶， 本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生 理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作 用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但 抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性 藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。用量小于30mg/m 2時(shí)，口服吸 收良好，1~5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過(guò)胃 腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約40%~90%)排泄，大多以原形藥排出體外；小于10%的藥物通 過(guò)膽汁排泄，tl/2a為1小時(shí)；tl/2f3為二室型;初期為2~3小時(shí);終末期為8~10小時(shí)。少量甲 氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹 腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。丙二腈作為甲氨蝶呤藥物中間體，其合成方法優(yōu) 劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；澹?) 3 · 9mol，氯化亞銅0 · 56mol，4-硝基-苯甲腈溶液(3)4 · 6-4 · 9mol，環(huán)己燒500ml，控制攪拌速 度150-190rpm，升高溶液溫度至50-55°C，反應(yīng)5-8h，保持壓力為8-10kPa，升高溶液溫 度至80-85°C，反應(yīng)90-130min，升高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng)4 一 6h，降低溶液溫度至 10--15°C，析出固體，過(guò)濾，乙腈洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶 體丙二腈(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的4-硝基-苯甲腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的環(huán) 己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的乙二 胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一 種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0010] -種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol，氯 化亞銅0.56mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6-4.9mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% 環(huán)己烷500ml，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至50°C，反應(yīng)5h，保持壓力為8kPa，升高 溶液溫度至80°C，反應(yīng)90min，升高溶液溫度至130°C，反應(yīng)4 一 6h，降低溶液溫度至10°C，析 出固體，過(guò)濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈185.33g，收率72%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014]在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol，氯 化亞銅0 · 56mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.7mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%環(huán)己烷 500ml，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至52°C，反應(yīng)7h，保持壓力為9kPa，升高溶液溫 度至82°C，反應(yīng)llOmin，升高溶液溫度至132°C，反應(yīng)5h，降低溶液溫度至12°C，析出固體，過(guò) 濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為425 %乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42 %乙二胺洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分 數(shù)為92%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈203.35g，收率79%。
[0015]實(shí)例3:
[0016]在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol，氯 化亞銅0 · 56mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4 · 9mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%環(huán)己烷 500ml，控制攪拌速度190rpm，升高溶液溫度至55°C，反應(yīng)8h，保持壓力為lOkPa，升高溶液溫 度至85°C，反應(yīng)130min，升高溶液溫度至135°C，反應(yīng)6h，降低溶液溫度至15°C，析出固體，過(guò) 濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為95%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈211.07g，收率82%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在安 裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙酰基溴（2)3.9mol，氯化亞銅 0.56mol ,4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6-4.9mol，環(huán)己燒500ml，控制攪拌速度150-190rpm, 升高溶液溫度至50-55°C，反應(yīng)5-8h，保持壓力為8-10kPa，升高溶液溫度至80-85°C，反 應(yīng)90-130min，升高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng)4-6h，降低溶液溫度至10-15°C，析出固 體，過(guò)濾，乙腈洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈（1);其 中，步驟(i)所述的4-硝基-苯甲腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分 數(shù)為50-55%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為40-45 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95 %。
【專利摘要】一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，包括如下步驟：在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙酰基溴3.9mol,氯化亞銅0.56mol,4-硝基-苯甲腈溶液4.6—4.9mol,環(huán)己烷500ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至50--55℃，反應(yīng)5—8h,保持壓力為8—10kPa，升高溶液溫度至80--85℃，反應(yīng)90—130min,升高溶液溫度至130--135℃，反應(yīng)4—6h,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，過(guò)濾，乙腈洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/00, C07C255/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105503653
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510998614
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日