一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體：即1-氯-4-對(duì)氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的方法。本發(fā)明的方法是：1、格氏反應(yīng)：以對(duì)氯氯芐為原料，在甲基叔丁基醚和四氫呋喃混合溶劑中和鎂粉進(jìn)行格氏反應(yīng)。2、縮合反應(yīng)：加入環(huán)氧氯丙烷繼續(xù)反應(yīng)，得到化合物Ⅱ，其為制備硝酸布康唑的重要中間體。本方法采用的原料價(jià)廉易得，反應(yīng)溶劑采用更加安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體(式II化合物)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate,64872-76-0)，化學(xué)名 1-[4_(4_ 氯苯基)-2-[ (2, 6- 二氯苯基)硫代]丁基]-1Η-咪唑硝酸鹽，(±) -1-[4-(4_chlorophenyl) -2-[(2, 6-dichlorophenyl) thio]butyl]-ΙΗ-1midazoIe mononitrate,是一種新型的咪唑類廣譜抗真菌藥物，主要作用于真菌細(xì)胞膜，通過(guò)改變細(xì)胞膜的通透性而導(dǎo)致其滲透阻力增加和真菌活力減小，對(duì)白色念珠菌，熱帶念珠菌和該屬其他種引起的陰道感染高度有效，臨床上主要用于經(jīng)確診后的由念珠菌引起的外陰，陰道霉菌感染。在婦科用藥中，外用藥的市場(chǎng)越來(lái)越大，份額逐步上升，臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，硝酸布康唑與目前市場(chǎng)上的熱銷的主產(chǎn)品硝酸咪康唑(達(dá)克寧栓)相比用量少，療效顯著，用藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)，其市場(chǎng)前景被廣泛看好。因此需要尋找一種更加經(jīng)濟(jì)，安全，方便操作的制備方法。
[0003]硝酸布康唑的主要合成路線如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體1-氯-4-對(duì)氯苯基-2-丁醇的方法，其其步驟如下: (I)格氏反應(yīng):以對(duì)氯氯芐為原料，在甲基叔丁基醚和四氫呋喃混合溶劑中和鎂粉進(jìn)行格氏反應(yīng)。(2)縮合反應(yīng):未加分離純化，直接向格氏試劑中滴加環(huán)氧氯丙烷的甲基叔丁基醚溶液繼續(xù)反應(yīng)，得1-氯-4-對(duì)氯苯基-2- 丁醇(式II化合物)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對(duì)氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的格氏反應(yīng)中甲基叔丁基醚和四氫呋喃的體積比為20:1-10:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格氏反應(yīng)中甲基叔丁基醚和四氫呋喃的體積比為15:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對(duì)氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的格氏反應(yīng)，先在室溫下引發(fā)，溫度升高，再滴加余下對(duì)氯氯芐溶液，維持40-50°C滴加廣2小時(shí)，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-2小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對(duì)氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的縮合反應(yīng)，向格氏試劑中滴加環(huán)氧氯丙烷溶液，維持在40-50°C滴加1-2小時(shí)，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-2小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C33/46GK103880596SQ201210563344
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】鄭德強(qiáng), 王長(zhǎng)斌, 趙國(guó)敏, 毋立華, 劉文濤, 孫利民, 任文杰, 李帥, 索棟 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)