一種r-4-氟扁桃酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利用化學(xué)法拆分制備R構(gòu)型手性α羥基酸的方法，尤其涉及一種以R-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備R-4-氟扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-氟扁桃酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。目前關(guān)于R-4-氟扁桃酸的制備方法鮮有報(bào)道。因此，如何簡(jiǎn)單易得的實(shí)現(xiàn)R-4-氟扁桃酸的制備成為本發(fā)明要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備R-4-氟扁桃酸。發(fā)明操作如下:
本發(fā)明是以4-氟扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在相應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，通過結(jié)晶分尚即可得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽經(jīng)酸游離可得R-4-氟扁桃酸；反應(yīng)母液經(jīng)過濃縮回收，加堿游離，可回收得拆分劑R-1-萘乙胺。
[0004]根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。
[0005]根據(jù)所述R-4-氟扁桃酸的拆分制備具體是通過以下操作實(shí)現(xiàn)的:以4-氟扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇與水以1:0.2-3體積比配制的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，反應(yīng)所需溶劑的質(zhì)量數(shù)為R-4-氟扁桃酸的10-30倍，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，所得鹽用醇溶劑重結(jié)晶后利用鹽酸或硫酸進(jìn)行游離，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R_4_氟扁桃酸。
[0006]根據(jù)所述拆分劑R-1-萘乙胺可以通過以下操作進(jìn)行回收:將反應(yīng)及重結(jié)晶母液中的甲醇或乙醇蒸出后，與酸化處理殘余水層合并，往混合溶液中加入一定量的堿，調(diào)節(jié)PH值至在11~13，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R-1-萘乙胺。
[0007]使用本發(fā)明制備R-4-氟扁桃酸，R-4-氟扁桃酸相對(duì)于消旋4-氟扁桃酸的收率可以達(dá)到30%以上，且可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。
[0008]同時(shí)，本發(fā)明還具備操作簡(jiǎn)單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點(diǎn)。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)R-4-氟扁桃酸。
[0009]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(1)4-氟扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入300ml甲醇和10ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開啟攪拌、升溫。50°C下往體系中滴加R-1-萘乙胺(ee值為99.7%)22.0g，滴加完畢，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，降至室溫，析出晶體，過濾，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.5。將所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.5g加入到以140ml的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.2g。
[0010](2)酸解鹽獲得R-4-氟扁桃酸
將上步所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.2g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入10ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得R-4-氟扁桃酸6.4g，收率為37.6%，且檢測(cè)R-4-氟扁桃酸的ee值為99.5%。
[0011](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分4-氟扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得R-1-萘乙胺21.0G,回收率為95.5%，ee值為99.6%。
[0012](4)拆分劑的再利用
500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開啟攪拌、升溫。50°C下往體系中滴加回收R-1-萘乙胺(ee值為99.6%)21.0g，滴加完畢，回流反應(yīng)2.0小時(shí)，降至室溫，析出晶體，過濾，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.10將所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.1g加入到以140ml的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽12.8g。
[0013](5)酸解鹽獲得R-4-氟扁桃酸
將上步所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽12.Sg溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至3，往體系中加入10ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得R-4-氟扁桃酸6.1g,收率為35.9%，且檢測(cè)R-4-氟扁桃酸的ee值為99.6%。
[0014](6)回收R-1-萘乙胺
將步驟4中拆分4-氟扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除乙醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得R-1-萘乙胺19.1g,回收率為93.8%，ee值為99.6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明公開的一種R-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:以4-氟扁桃酸為原料，與拆分劑R-1-萘乙胺在醇與水的混合溶劑中反應(yīng)生成對(duì)映體鹽，利用R，S構(gòu)型對(duì)映體鹽在溶劑中溶解度不同，結(jié)晶、分離得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽純化后，再用酸處理得R-4-氟扁桃酸；含有拆分劑R-1-萘乙胺成分的溶液合并后，進(jìn)行堿化處理可對(duì)拆分劑進(jìn)行回收。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶反應(yīng)所用的醇溶劑為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:鹽酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:回收拆分劑過程中堿化處理所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以R-1-萘乙胺為手性拆分劑拆分制備R-4-氟扁桃酸的方法。本發(fā)明是以4-氟扁桃酸為原料，與拆分劑R-1-萘乙胺反應(yīng)生成對(duì)映體鹽，利用R，S構(gòu)型對(duì)映體鹽在醇溶劑中溶解度不同，結(jié)晶、分離得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽純化后，再用酸處理得R-4-氟扁桃酸；含有拆分劑R-1-萘乙胺成分的溶液合并后，進(jìn)行堿化處理可對(duì)拆分劑進(jìn)行回收，回收的R-1-萘乙胺可以再次用于4-氟扁桃酸的拆分。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高的特點(diǎn)，而且拆分劑可以回收再利用，極其適合工業(yè)化生產(chǎn)R-4-氟扁桃酸。
【IPC分類】C07C59/56, C07C51/50, C07C51/42
【公開號(hào)】CN105085245
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510544811
【發(fā)明人】彭靜
【申請(qǐng)人】彭靜
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月31日