拆分制備s-4-氯扁桃酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-4-氯扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-氯扁桃酸，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學(xué)拆分等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。目前關(guān)于S-4-氯扁桃酸的制備方法未見報道。因此，關(guān)于簡單易得的實現(xiàn)S-4-氯扁桃酸的制備成為本發(fā)明要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]1.本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現(xiàn)拆分制備S-4-氯扁桃酸。發(fā)明其具體操作如下:(I)反應(yīng)器中加入一定量的甲醇或乙醇作為溶劑，一定量的4-氯扁桃酸作為拆分底物，升溫、攪拌；回流條件下加入拆分劑S-1-萘乙胺，加完回流反應(yīng)1.5-2.0h ;降溫、結(jié)晶、抽濾得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；所得鹽溶于一定量的甲醇或乙醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶；(2)步驟I得重結(jié)晶鹽溶于一定量的水中，加酸調(diào)節(jié)PH值至1-3，在此PH值下用有機溶液進(jìn)行萃取，分液所得有機溶劑進(jìn)行干燥、濃縮操作可得目標(biāo)產(chǎn)物S-4-氯扁桃酸；(3)將拆分及重結(jié)晶母液合并，加熱脫除體系中的醇后，再將其與步驟2酸化殘余水層混合，混合溶液用堿調(diào)節(jié)PH值至11-13，再經(jīng)有機溶劑萃取、干燥、脫溶劑等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。
[0004]根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍；:S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽酸化時所用的酸為鹽酸或硫酸；回收拆分劑S-1-萘乙胺時堿化操作所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液；步驟2及步驟3中萃取所用有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0005]本發(fā)明具備操作簡單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)S-4-氯扁桃酸。
[0006]具體實施方法:
實施例1
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶內(nèi)，加入400ml甲醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下往體系中滴加S-1-萘乙胺18.0g0滴加完畢，回流反應(yīng)1.5小時，降至室溫，析出白色固體，過濾，得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.6g。將所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.6g加入到以160ml的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至0°C，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.4g。
[0007](2)酸解鹽獲得S-4-氯扁桃酸
將上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.4g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入10ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得S-4-氯扁桃酸7.6g，收率為40.6%，且檢測S-4-氯扁桃酸的ee值為99.4%。
[0008](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-氯扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得S-1-萘乙胺17.1G，回收率為95.0%。
[0009]實施例2
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶內(nèi)，加入300ml乙醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫，55°C條件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.0小時后，降至室溫，析出白色固體，過濾后得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.lg。將所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.1g加入到以150ml的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽 14.7g0
[0010](2)酸解鹽獲得S-4-氯扁桃酸
將上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.7g溶解于300ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥后，濃縮得S-4-氯扁桃酸7.9g，收率為42.2%，且檢測S-4-氯扁桃酸的ee值為99.2%。
[0011](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-氯扁桃酸與重結(jié)晶母液蒸除乙醇后，與酸解處理殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入200ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取所用乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥后、濃縮得S-1-萘乙胺18.2g,回收率為91.0%。
【主權(quán)項】
1.發(fā)明公開的一種S-4-氯扁桃酸的制備方法，其具體操作如下:(1)反應(yīng)器中加入一定量的甲醇或乙醇作為溶劑，一定量的4-氯扁桃酸作為拆分底物，升溫、攪拌；回流條件下加入拆分劑S-1-萘乙胺，加完回流反應(yīng)1.5-2.0h ;降溫、結(jié)晶、抽濾得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；所得鹽溶于一定量的甲醇或乙醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶；(2)步驟I得重結(jié)晶鹽溶于一定量的水中，加酸調(diào)節(jié)PH值至1-3，在此PH值下用有機溶液進(jìn)行萃取，分液所得有機溶劑進(jìn)行干燥、濃縮操作可得目標(biāo)產(chǎn)物S-4-氯扁桃酸；(3)將拆分及重結(jié)晶母液合并，加熱脫除體系中的醇后，再將其與步驟2酸化殘余水層混合，混合溶液用堿調(diào)節(jié)PH值至11-13，再經(jīng)有機溶劑萃取、干燥、脫溶劑等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽酸化時所用的酸為鹽酸或硫酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:回收拆分劑S-1-萘乙胺時堿化操作所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:步驟2及步驟3中萃取所用有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以S-1-萘乙胺為手性拆分劑拆分制備S-4-氯扁桃酸的方法。本發(fā)明利用S-1-萘乙胺為手性拆分試劑拆分4-氯扁桃酸，得4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，再利用兩種對映體在醇中溶解度不同，結(jié)晶分離可得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽重結(jié)晶后，酸化處理得S-4-氯扁桃酸；含有拆分劑的各步殘余溶液合并后，堿化處理回收拆分劑S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度高的特點，而且拆分劑可以回收再利用，適合工業(yè)化生產(chǎn)S-4-氯扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/42, C07C59/56, C07C51/487
【公開號】CN105085235
【申請?zhí)枴緾N201510544783
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月31日