專利名稱：鄰氯扁桃酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種制備鄰氯扁桃酸的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
鄰氯扁桃酸，又名α-羥基苯乙酸(2-chloromandelic acid)，分子式C8H7O3Cl，分子量為186.5。其中R-鄰氯扁桃酸用以合成新藥克拉匹多(clopidogrel)，克拉匹多是西方預(yù)防心絞痛和中風(fēng)的最有效藥物，在2000年的全球藥品銷量榜上排名第10。
鄰氯扁桃酸的制備方法在文獻(xiàn)《美國化學(xué)會志》(J Am Chem Soc)S.S.Jenking1931.53.2341中有過報道，是將鄰氯苯甲醛和氰氫酸反應(yīng)生成鄰氯扁桃腈，然后鄰氯扁桃腈水解制得鄰氯扁桃酸。該方法在反應(yīng)中使用了劇毒化合物氰氫酸，在操作上不安全，且產(chǎn)率只有41％。
文獻(xiàn)四面體通訊(Tetra Lett)M Mizuno 1998.39.9209中也報道了一種制備鄰氯扁桃酸的方法，該方法以鄰氯苯甲酸為原料，在三乙胺的作用下，和二倍量的二乙偶磷氰酸酯(DEPC)反應(yīng)，然后在酸性條件下水解，得鄰氯扁桃酸，收率為89％，但第一步反應(yīng)需在-20℃條件下進(jìn)行，且需消耗二倍量的DEPC，而DEPC的價格較高，因此目前難以工業(yè)化。
專利CN1256263A提供了一種鄰氯扁桃酸的制備方法，讓鄰氯苯甲醛和溴仿在濃堿和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，反應(yīng)充分，經(jīng)乙酸乙酯提取，制得鄰氯扁桃酸粗品，再在甲苯或苯中重結(jié)晶，制得鄰氯扁桃酸。該方法雖然避免了氫氰酸，但使用了價格很高的不常使用的溴仿，且必須先把粗品取出，增加了勞動強(qiáng)度。
針對現(xiàn)有的技術(shù)的不足，本發(fā)明者們通過采用原料便宜易得，毒性較少的氯仿代替溴仿，并改良了精制技術(shù)，一鍋法獲得高質(zhì)量的鄰氯扁桃酸，從而完成實現(xiàn)了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供了一種原料便宜易得，操作容易，產(chǎn)品純度高的直接制得鄰氯扁桃酸的合成和精制方法。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的將鄰氯苯甲醛，氯仿和相轉(zhuǎn)移催化劑混合后升溫，攪拌下滴加40％～60％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液；其中，鄰氯苯甲醛與氯仿的摩爾比例為1∶2～1∶4，鄰氯苯甲醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比例為1∶0.01～1∶0.1，鄰氯苯甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1∶3～1∶6，反應(yīng)溫度為30～65℃；反應(yīng)結(jié)束后，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液后，減壓濃縮除去乙酸乙酯，在殘留的油狀物中直接加入固體氫氧化鈉和水，制得鄰氯扁桃酸鈉水溶液；再用有機(jī)溶劑萃取除去上述水溶液中的雜質(zhì)，鄰氯苯甲醛與有機(jī)溶劑的體積比為1∶0.5～1∶5，然后用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液后，減壓濃縮除去乙酸乙酯，加入甲苯結(jié)晶，抽濾，烘干，一鍋法制備得到鄰氯扁桃酸產(chǎn)品。
上述鄰氯苯甲醛和氯仿的摩爾比例優(yōu)選1∶2～1∶3；上述鄰氯苯甲醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比例優(yōu)選1∶0.04～1∶0.06；上述鄰氯苯甲醛和氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比例優(yōu)選1∶4～1∶6；上述采用的相轉(zhuǎn)移催化劑為三甲基芐基氯化銨(TMBA)、三乙基芐基氯化銨(TEBA)、四乙基氯化銨(TEAC)、四乙基溴化銨(TEAB)、四丁基溴化銨(TBAB)，三辛基甲基氯化銨(TOMA)、十六烷基三甲基氯化銨(HTMA)中的一種，優(yōu)選三甲基芐基氯化銨(TMBA)、三乙基芐基氯化銨(TEBA)；上述反應(yīng)溫度優(yōu)選58℃～62℃；制得鄰氯扁桃酸鈉水溶液時，加入的水與鄰氯苯甲醛的體積比為1∶2～1∶10，加入的氫氧化鈉使水溶液pH＝7～14；所用的有機(jī)溶劑為苯，甲苯，對二甲苯，間二甲苯，鄰二甲苯，均三甲苯，環(huán)己烷，氯仿中的一種，優(yōu)選采用甲苯或氯仿；上述鄰氯苯甲醛與萃取鄰氯扁桃酸鈉水溶液的有機(jī)溶劑的體積比優(yōu)選1∶0.7～1∶1.5；有益效果1，本發(fā)明避免使用了氫氰酸等類似劇毒的物質(zhì)。
2，本發(fā)明使用便宜易得的氯仿代替了溴仿，后者的價格是前者的十倍左右，大大降低了生產(chǎn)成本。
3，本發(fā)明通過使用甲苯、氯仿等從鄰氯扁桃酸鈉水溶液中萃取除去雜質(zhì)的方法，所得產(chǎn)品的色澤好，純度高達(dá)99％。
4，本發(fā)明采用一鍋法工藝，全部過程從投料后到出產(chǎn)品，不需分離中間產(chǎn)品，降低了勞動強(qiáng)度。
5，本發(fā)明中使用的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、甲苯均可回收利用，減少了環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本。
具體的實施方式實施例1在1000ml的三口燒瓶中，加入100ml(0.887mol)鄰氯苯甲醛，160ml(1.87mol)氯仿和三乙基芐基氯化銨(TEBA)粉末10g(0.044mol)，升溫到60℃，在此溫度下攪拌下慢慢滴加預(yù)先配好的250ml50％的氫氧化鈉溶液，滴加結(jié)束，保溫1小時，加入500ml水稀釋并將反應(yīng)液冷卻到室溫，分出下層氯仿。用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH到1，加入250ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分別用120ml和60ml乙酸乙酯萃取兩次，合并三次萃取乙酸乙酯，減壓濃縮除去乙酸乙酯400ml，得黃色油狀鄰氯扁桃酸粗品。
實施例2實施例1中殘留的黃色油狀鄰氯扁桃酸粗品中加入40g固體氫氧化鈉和200ml水，80ml甲苯，加熱到80℃，保溫1小時，冷卻，分出水相，水相再用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH到1，加入250ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分別用120ml和60ml乙酸乙酯各萃取一次，合并三次萃取乙酸乙酯。減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯后，加入250ml甲苯，攪拌冷卻到室溫，并加入少許鄰氯扁桃酸晶體作晶種，抽濾析出的晶體，烘干，得91.5g白色晶狀產(chǎn)品，二步總收率55.3％，mp87.0℃～88.5℃。
實施例3在250ml的三口燒瓶中，加入20ml(0.177mol)鄰氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基芐基氯化銨(TEBA)2g(0.009mol)，升溫到60℃，在此溫度下攪拌下慢慢滴加預(yù)先配好的50ml50％的氫氧化鈉溶液，其余按實施例1的方法，得黃色油狀鄰氯扁桃酸粗品，在剩余的黃色油狀物中加入甲苯250ml，抽濾得到黃色發(fā)粘固體，烘干后得16.3g，mp＜80℃，將此固體用30ml甲苯重結(jié)晶，得微黃色精制產(chǎn)品14.5g，二步總收率43.9％，mp82.5℃～84.5℃。
實施例4在250ml的三口燒瓶中，加入20ml(0.177mol)鄰氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基芐基氯化銨(TEBA)2.0g(0.009mol)，升溫到60℃，在此溫度下攪拌下慢慢滴加預(yù)先配好的有良好保溫的50ml60％的氫氧化鉀溶液，其余按實施例1，例2的方法，得19.2g白色晶狀產(chǎn)品，二步總收率58.2％，mp87.3℃～88.6℃。
實施例5-10在250ml的三口燒瓶中，加入20ml(0.177mol)鄰氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和相轉(zhuǎn)移催化劑，升溫到60℃，在此溫度下攪拌下慢慢滴加預(yù)先配好的有良好保溫的50ml50％的氫氧化鈉溶液，其余按實施例1，例2的方法，實驗結(jié)果見下表表1不同相轉(zhuǎn)移催化劑的實驗結(jié)果

實施例11250ml的三口燒瓶中，加入20ml(0.177mol)鄰氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基芐基氯化銨(TEBA)2g(0.009mol)，升溫到60℃，在此溫度下攪拌下慢慢滴加預(yù)先配好的50ml50％的氫氧化鈉溶液，其余按實施例1的方法，得黃色油狀物。在殘留的黃色油狀物中加入8g氫氧化鈉和40ml水，20ml氯仿，加熱到80℃，保溫1小時，冷卻，分出水相，水相再用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH到1，加入50ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分別用30ml和15ml乙酸乙酯各萃取一次，合并三次萃取乙酸乙酯。減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯后，加入50ml甲苯，攪拌冷卻到室溫，并加入少許鄰氯扁桃酸晶體作晶種，抽濾析出的晶體，烘干，得17.8g白色晶狀產(chǎn)品，二步總收率53.9％，mp87.2℃～88.6℃。
實施例12-17將萃取鄰氯扁桃酸鈉水溶液的甲苯換成其它溶劑，其余操作同例11，結(jié)果見表2。
表2不同溶劑萃取的實驗結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟1)將鄰氯苯甲醛，氯仿和相轉(zhuǎn)移催化劑混合后升溫，攪拌下滴加質(zhì)量比為40％～60％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液；其中，鄰氯苯甲醛與氯仿的摩爾比例為1∶2～1∶4，鄰氯苯甲醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比例為1∶0.01～1∶0.1，鄰氯苯甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1∶3～1∶6，反應(yīng)溫度為30～65℃；2)反應(yīng)結(jié)束后，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液后，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得到油狀物鄰氯扁桃酸的粗品；3)在殘留的油狀物中直接加入固體氫氧化鈉和水，制得鄰氯扁桃酸鈉水溶液；4)再用有機(jī)溶劑萃取除去上述水溶液中的雜質(zhì)，鄰氯苯甲醛與有機(jī)溶劑的體積比為1∶0.5～1∶5；5)然后用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液后，減壓濃縮除去乙酸乙酯，加入甲苯結(jié)晶，抽濾，烘干，制得鄰氯扁桃酸產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鄰氯苯甲醛和氯仿的摩爾比例為1∶2～1∶3。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鄰氯苯甲醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比例為1∶0.04～1∶0.06。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鄰氯苯甲醛和氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比例為1∶4～1∶6。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所采用的相轉(zhuǎn)移催化劑為三甲基芐基氯化銨、三乙基芐基氯化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨，三辛基甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨中的一種。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所采用的相轉(zhuǎn)移催化劑為三甲基芐基氯化銨或三乙基芐基氯化銨中的一種。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為58℃～62℃。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中制得鄰氯扁桃酸鈉水溶液時，加入的水與鄰氯苯甲醛的體積比為1∶2～1∶10，加入的氫氧化鈉使水溶液pH＝7～14。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所用的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、對二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、均三甲苯、環(huán)己烷、氯仿中的一種。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所用的有機(jī)溶劑為甲苯或氯仿。
11.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鄰氯苯甲醛與萃取鄰氯扁桃酸鈉水溶液的有機(jī)溶劑的體積比為1∶0.7～1∶1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備鄰氯扁桃酸的改進(jìn)的方法。以鄰氯苯甲醛和氯仿為原料，在濃堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，經(jīng)充分反應(yīng)，乙酸乙酯萃取后，除去乙酸乙酯，加入堿和水，并用甲苯萃取從鄰氯扁桃酸鈉水溶液中除去雜質(zhì)，再酸化，乙酸乙酯萃取，甲苯結(jié)晶的辦法，一鍋法制備鄰氯扁桃酸。該方法使用便宜易得的氯仿代替了溴仿，大大降低了生產(chǎn)成本，且整個制備過程不需要取出鄰氯扁桃酸的粗品，操作輕松，產(chǎn)品質(zhì)量高，適合工業(yè)應(yīng)用。
文檔編號C07C59/56GK1686998SQ20051002504
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月13日
發(fā)明者彭陽峰, 趙紅亮, 蔡水洪 申請人:華東理工大學(xué)