專(zhuān)利名稱(chēng)：一種紫杉醇及其類(lèi)似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉醇及其類(lèi)似物的制備方法，一種共用的中間體C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈制備紫杉醇及其類(lèi)似物的制備方法。
背景技術(shù)：
抗腫瘤活性組份紫杉醇結(jié)構(gòu)如下式 它是一種天然的紫杉烷類(lèi)二萜，發(fā)現(xiàn)于多種紅豆杉中，植物中含量極低。由于這些物種作為稀有植物受到保護(hù)，故植物來(lái)源的紫杉醇嚴(yán)重不足。然而已有其它多種紫杉烷類(lèi)化合物，如漿果赤霉素III，cephalomanine和10-去乙酰漿果赤霉素III等從紅豆杉樹(shù)皮中以較高得率抽提出來(lái)，從可再生資源紅豆杉樹(shù)葉中同樣也抽提到較高濃度的10-去乙酰漿果赤霉素III。這些紫杉烷化合物已被利用來(lái)實(shí)現(xiàn)紫杉醇類(lèi)化合物的半合成。
半合成的關(guān)鍵在于方便地制備一個(gè)合適的手性側(cè)鏈，并實(shí)現(xiàn)其與紫杉母核13-位羥基的高效對(duì)接。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用中間體C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈制備紫杉醇及其類(lèi)似物的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的(a)用下式的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈 其中R1為H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物將下式的C7-Troc或C7、C10-diTroc漿果赤霉素III酯化， 其中R2為Ac或Troc制得下式的第一中間體化合物 其中R1為H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物R2為Ac或Troc
(b)將第一中間體化合物去除側(cè)鏈保護(hù)基，C3’氮位用苯?；?PhCO)或叔丁氧羰基(BOC)取代，制得下式的第二中間體化合物 其中R為PhCO或BOC；R2為Ac或Troc(c)用氫取代Troc使第二中間體化合物脫保護(hù)，再進(jìn)行?；频米仙即蓟蚨辔髯仙即?。
其中在酯化過(guò)程中，所用的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈與C7-或C7，C10保護(hù)的漿果赤霉素III的當(dāng)量比為1～1.2∶1。
其中在酯化過(guò)程中，將保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈和保護(hù)的漿果赤霉素III溶解在甲苯中，然后加入DMAP和二環(huán)己基碳二亞胺縮合劑，制得含第一中間體化合物。
其中取代側(cè)鏈保護(hù)基的脫除是在Pearlman氏催化劑的存在下，將第一中間體化合物溶解在異丙醇中而進(jìn)行的。
氫化之后，將混合物濃縮，所得到殘余物溶解在CH2Cl2中，然后在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下與苯甲酰氯(PhCOCl)或(BOC)2O進(jìn)行反應(yīng)，制得第二中間體化合物。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體的實(shí)施方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例1
本發(fā)明公開(kāi)了C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的制備。該化合物以前未見(jiàn)被描述過(guò)，可用下述反應(yīng)制得，第一個(gè)反應(yīng)是 將(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯溶解在乙醚/水的等份混合液中，然后依次加入碳酸鈉，氯甲酸芐酯，所得混合物攪拌數(shù)小時(shí)后，反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮，殘余物重結(jié)晶得C3’N-Cbz-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯。
接著用保護(hù)基將該中間體進(jìn)行保護(hù)，這里以對(duì)甲氧基苯甲醛為例說(shuō)明，其進(jìn)行的反應(yīng)如下 將上述產(chǎn)品和對(duì)甲氧基苯甲縮醛溶解在甲苯中，加入催化量對(duì)甲苯磺酸(PTSA)，混合物物回流數(shù)小時(shí)，減壓蒸餾溶劑，殘留物硅膠過(guò)柱，所得C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-對(duì)甲氧基芐叉-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯通過(guò)以下反應(yīng)方便地轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酸 將被保護(hù)的甲酯溶于乙醇/水(8∶1)中，然后加入LiOH，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)。然后酸化，用乙酸乙酯提取，分出有機(jī)層，減壓濃縮，殘留物分離純化即得C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-對(duì)甲氧基芐叉-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸。
1HNMR(CDCl3，300MHZ)δ(ppm)7.37(7H，m，PhH)，7.21-7.11(3H，m，PhH)，6.89(2H，d，J＝8.3HZ，PMB)，6.73(2H，dd，J＝8.3HZ，1.6HZ，P MB)，6.43(1H，s，HC-P MB)，5.48(1H，d，J＝4.2Hz，2-H)，4.91，4.75(2H，AB型，JAB＝12.3HZ，PhCH2-)，4.63(1H，d，J＝4.2HZ，3-H)，3.80(3H，s，ArOCH3)。
在C3，N-Cbz-C2，，C3’-O，N-對(duì)甲氧基芐叉-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈和C7、C10-位Troc保護(hù)漿果赤霉素III進(jìn)行酯化的步驟中，縮合劑選用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化。
將保護(hù)的漿果赤霉素III和保護(hù)的酸側(cè)鏈溶解在甲苯中，加入DCC和DVAP攪拌直至反應(yīng)完全，濃縮、過(guò)柱即得酯化產(chǎn)物。
1HNMR(CDCl3，300MHZ)δ(ppm)8.02(2H，d，J＝7.3HZ，OBZ)，7.64(1H，t，J＝7.7HZ，OBZ)，7.49(2H，t，J＝7.7HZ，OBZ)，7.41(7H，m，PhH)，7.21-7.14(3H，m，PhH)，6.90(2H，d，J＝7.0HZ，PMB)，6.72(2H，d，J＝7.0HZ，PMB)，6.45(1H，s，HC-PMB)，6.13(1H，s，10-H)，6.10(1H，t，J＝7.0HZ，13-H)，5.63(1H，d，J＝7.0Hz，2’-H)，5.50(2H，m，2-H，7-H)，4.91，4.73(2H，AB型，JAB＝12.3HZ，PhCH2-)，4.89，4.58(2H，AB型，JAB＝11.8HZ，Troc)，4.77(2H，s，Troc)，4.60(1H，d，J＝7.0Hz，3’-H)，4.26，4.14(2H，AB型，JAB＝8.4HZ，20-H)，3.82(3H，s，ArOCH3)，1.87(3H，s，OAc)，1.80(3H，s，CH3)，1.61(3H，s，CH3)，1.23(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)。
經(jīng)下述步驟可將酯化產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成多西紫杉醇除去側(cè)鏈上的保護(hù)基團(tuán)，將BOC基連接到氮上，最后除去C7和C10-位保護(hù)基。
酯化產(chǎn)物溶解在異丙醇中，加入pearlman氏催化劑，混合物氫化24小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物溶解在CH2Cl2中，加入三乙胺，滴加(BOC)2O，反應(yīng)液攪拌數(shù)小時(shí)。依次用水，鹽水洗滌，分出有機(jī)層，干燥濃縮。最后用Zn-HOAc除去C7和C10-位Troc保護(hù)即得多西紫杉醇。
實(shí)施例2其他步驟與實(shí)施例1相同，只是用C7-Troc保護(hù)漿果赤霉素III代替C7、C10-位Troc保護(hù)漿果赤霉素III，?；磻?yīng)用苯甲酰氯代替(BOC)2O，即可制得紫杉醇。
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇及其類(lèi)似物制備方法，包括如下步驟(a)用下式的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈 其中R1為H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物將下式的C7-Troc或C7，C10-diTroc漿果赤霉素III酯化， 其中R2為Ac或Troc制得下式的第一中間體化合物 其中R1為H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物R2為Ac或Troc(b)將第一中間體化合物去除側(cè)鏈保護(hù)基，C3’氮位用苯?；?PhCO)或叔丁氧羰基(BOC)取代，制得下式的第二中間體化合物 其中R為PhCO或BOC；R2為Ac或Troc(c)用氫取代Troc使第二中間體化合物脫保護(hù)，分別可制得紫杉醇或多西紫杉醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用于酯化的側(cè)鏈為C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸，R1選向H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在酯化過(guò)程中，所用的保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈與C7-或C7，C10保護(hù)的漿果赤霉素III的當(dāng)量比為1～1.2∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在酯化過(guò)程中，將保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈和保護(hù)的漿果赤霉素III溶解在甲苯中，反應(yīng)溫度為20～80℃，縮合劑為二烷基碳二亞胺和DMAP，由此制得含第一中間體化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于側(cè)鏈保護(hù)基的脫除是在Pearlman氏催化劑的存在下，將第一中間體化合物溶解在異丙醇中氫化而進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于氫化之后，將混合物濃縮，所得到殘余物溶解在CH2Cl2中，然后在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下與PhCOCl或(BOC)2O進(jìn)行反應(yīng)，制得第二中間體化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種利用中間體C3’N－Cbz－C2’，C3’－O，N－保護(hù)的(2R，3S)－3－苯基異絲氨酸側(cè)鏈制備紫杉醇及其類(lèi)似物的制備方法，用C3’N－Cbz－C2’，C3’－O，N－保護(hù)的(2R，3S)－3－苯基異絲氨酸側(cè)鏈與C7或C7、C10－被保護(hù)的漿果赤霉素III進(jìn)行酯化反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)、?；频米仙即技捌漕?lèi)似物。
文檔編號(hào)C07D305/00GK1687043SQ200510024859
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日
發(fā)明者許杏祥, 楊義超 申請(qǐng)人:上海三維制藥有限公司