S-4-氟扁桃酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利用化學(xué)法拆分制備R構(gòu)型手性α羥基酸的方法，尤其涉及一種以S-ι-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-4-氟扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-氟扁桃酸，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學(xué)拆分等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。目前關(guān)于S-4-氟扁桃酸的制備方法鮮有報(bào)道。因此，如何簡單易得的實(shí)現(xiàn)S-4-氟扁桃酸的制備成為本發(fā)明要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備S-4-氟扁桃酸。發(fā)明操作如下:本發(fā)明具體是在醇與水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺與拆分劑，對外消旋的4-氟扁桃酸進(jìn)行拆分，得S-4-氟扁桃酸與S-1-萘乙胺的對映體鹽；鹽重結(jié)晶后用酸液進(jìn)行酸化處理得S-4-氟扁桃酸；將含有拆分劑S-1-萘乙胺的所有殘液合并，進(jìn)行堿化處理可回收s-ι-萘乙胺。
[0004]根據(jù)所述本發(fā)明是以S-1-萘乙胺為拆分劑，反應(yīng)中加入摩爾量為4_氟扁桃酸的
1.0-2.0倍；拆分及重結(jié)晶反應(yīng)所用的醇溶劑為甲醇或乙醇；在拆分反應(yīng)時，醇與水的混合溶液，醇與水的體積比為1:0.2-3 ;鹽酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸溶液；回收拆分劑過程中堿化處理所用的堿為氨水溶液。
[0005]使用本發(fā)明制備S-4-氟扁桃酸，S-4-氟扁桃酸相對于消旋4-氟扁桃酸的收率可以達(dá)到30%以上，且可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。
[0006]同時，本發(fā)明還具備操作簡單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點(diǎn)。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)S-4-氟扁桃酸。
[0007]具體實(shí)施方法:
(1)4-氟扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶內(nèi)，加入300ml甲醇和10ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開啟攪拌、升溫。55°C下往體系中滴加S-1-萘乙胺(ee值為99.8%)23.0g，滴加完畢，回流反應(yīng)2.0小時，降至室溫，析出晶體，過濾，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.lg。將所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.1g加入到以150ml的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.0g。
[0008](2)酸解鹽獲得S-4-氟扁桃酸
將上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.0g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至3，往體系中加入10ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得S-4-氟扁桃酸6.8g，收率為40.0%，且檢測S-4-氟扁桃酸的ee值為99.6%。
[0009](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-氟扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得S-1-萘乙胺21.2G，回收率為92.2%，ee值為99.8%。
[0010](4)拆分劑的再利用
500ml圓底燒瓶內(nèi)，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開啟攪拌、升溫。50°C下往體系中滴加回收S-1-萘乙胺(ee值為99.8%)21.2g，滴加完畢，回流反應(yīng)1.5小時，降至室溫，析出晶體，過濾，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.7。將所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.7g加入到以140ml的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽13.7g。
[0011](5)酸解鹽獲得S-4-氟扁桃酸
將上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽13.7g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至3，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得S-4-氟扁桃酸
6.9g，收率為40.6%，且檢測S-4-氟扁桃酸的ee值為99.6%。
[0012](6)回收S-1-萘乙胺
將步驟4中拆分4-氟扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除乙醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得S-1-萘乙胺19.6g，回收率為92.4%，ee值為99.5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明公開的一種S-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明具體是在醇與水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺與拆分劑，對外消旋的4-氟扁桃酸進(jìn)行拆分，得S-4-氟扁桃酸與S-1-萘乙胺的對映體鹽粗品；鹽重結(jié)晶后用酸液進(jìn)行酸化處理得S-4-氟扁桃酸；將含有拆分劑S-1-萘乙胺的所有殘液合并，進(jìn)行堿化處理可回收S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明是以S-1-萘乙胺為拆分劑，反應(yīng)中加入摩爾量為4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶反應(yīng)所用的醇溶劑為甲醇或乙醇；在拆分反應(yīng)時，醇與水的混合溶液，醇與水的體積比為1: 0.2_3 ο4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:將鹽進(jìn)行酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-氟扁桃酸的制備方法，其特征在于:回收拆分劑過程中堿化處理所用的堿為氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種拆分制備S-4-氟扁桃酸的方法。本發(fā)明具體是在醇與水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺與拆分劑拆分外消旋的4-氟扁桃酸，得S-4-氟扁桃酸與S-1-萘乙胺的對映體鹽粗品；鹽重結(jié)晶后用酸液進(jìn)行酸化處理得S-4-氟扁桃酸；將所有含拆分劑S-1-萘乙胺的殘液合并，之后堿化處理可回收S-1-萘乙胺，回收的S-1-萘乙胺可以再次用于4-氟扁桃酸的拆分。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高的特點(diǎn)，而且拆分劑可以回收再利用，極其適合工業(yè)化生產(chǎn)S-4-氟扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/487, C07C59/56
【公開號】CN105152913
【申請?zhí)枴緾N201510544661
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月31日