拆分制備r-4-甲氧基扁桃酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種手性α羥基羧酸的拆分制備方法，尤其涉及一種R-4-甲氧基扁桃酸拆分制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-甲氧基扁桃酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成等多個(gè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。目前報(bào)道中，制備R-4-甲氧基扁桃酸方法可以分為不對(duì)稱水解法和不對(duì)稱合成法。不對(duì)稱是水解，是以D-4-甲氧基扁桃酸甲酯為原料，通過(guò)酶催化的不對(duì)稱水解的方法得到R-4-甲氧基扁桃酸(Canadian Journal ofChemistry, vol.68, 314 - 316)，而不對(duì)稱合成法則是對(duì)甲氧基苯甲醛為原料，不對(duì)稱催化合成R_4_ 甲氧基扁桃酸(Journal of the Chemical Society.Perkin Transact1ns2，1996，12.2615 - 2622)，化學(xué)拆分法，則是使用(2S，3S)-2，3-二芐氧基-1，4-二(羥基胺)丁燒為拆分劑拆分4-甲氧基扁桃酸得R-4-甲氧基扁桃酸(Tetrahedron Asymmetry,vol.19，21.2536 - 2541)。已報(bào)道的幾種方法都存在所得產(chǎn)品光學(xué)純度不高的缺點(diǎn)，同時(shí)不對(duì)稱水解中所用的生物催化劑與化學(xué)拆分法中所用的拆分劑還存在著較為價(jià)格昂貴、難以獲得的問(wèn)題。所以如何簡(jiǎn)單制備高光學(xué)純度的R-4-甲氧基扁桃酸成為本發(fā)明所要解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用較為廉價(jià)易得的R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸。發(fā)明操作如下:(1)在甲醇或乙醇的溶劑中，按摩爾比1:1.0~2.0的比例加入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分劑R-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，降溫、結(jié)晶、分離得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽再在甲醇或乙醇的溶劑中重結(jié)晶一次得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入鹽酸或硫酸進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進(jìn)行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得R-4-甲氧基扁桃酸；(3)將4-甲氧基扁桃酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用NaOH溶液或氨水調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進(jìn)行萃取，再進(jìn)行干燥、濃縮可回收R-1-萘乙胺。根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分劑為R-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。拆分過(guò)程中所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。根據(jù)所述步驟2與步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。根據(jù)所述R-1-萘乙胺可按步驟3操作進(jìn)行回收，回收過(guò)程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本發(fā)明成功的實(shí)現(xiàn)了拆分4-甲氧基扁桃酸制備R-4-甲氧基扁桃酸，而且具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點(diǎn)，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)R-4-甲氧基扁桃酸。
[0005]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入400ML甲醇作為溶劑，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺18.0G。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時(shí)后，降至0°C，將析出白色固體過(guò)濾，得粗品R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.9G。將所得14.9GR-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽加入到以150ML的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.4G。
[0006](2)酸解鹽獲得R-4-甲氧基扁桃酸
將上步所得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.4G溶解于400ML水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入150ML 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-4-甲氧基扁桃酸7.0G，相對(duì)于體系中所加R-4-甲氧基扁桃酸收率為76.9%，且檢測(cè)所得R-4-甲氧基扁桃酸的ee值為99.4%。
[0007](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分4-甲氧基扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得R-4-甲氧基扁桃酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入200L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用100L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-1-萘乙胺17.1G，回收率為95.0%。
[0008]實(shí)施例2
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入300ML乙醇作為溶劑，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺20.0G。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時(shí)后，降至0°C，將析出白色固體過(guò)濾，得粗品R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽15.6G。將所得15.6GR-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽加入到以150ML的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.4G。
[0009](2)酸解鹽獲得R-4-甲氧基扁桃酸
將上步所得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.4G溶解于500ML水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入150ML 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-4-甲氧基扁桃酸7.4G，相對(duì)于體系中所加R-4-甲氧基扁桃酸收率為81.3%，且檢測(cè)所得R-4-甲氧基扁桃酸的ee值為99.0%。
[0010](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分4-甲氧基扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得R-4-甲氧基扁桃酸的水層集中在一起，使用氨水調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入300ML 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用100ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-1-萘乙胺18.2G，回收率為91.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法其特征在于其經(jīng)以下步驟實(shí)現(xiàn):(I)在醇溶劑中，按一定摩爾比投入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分劑R-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，降溫、結(jié)晶、分離得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽；鹽再在醇的溶劑中重結(jié)晶一次得純化后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入酸液進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮等操作得R-4-甲氧基扁桃酸；(3)將4-甲氧基扁桃酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用堿調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮回收得R-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:本發(fā)明所用原料為消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分劑為R-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0-2.0o3.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:拆分與重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:步驟2與步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:R-1_萘乙胺可按步驟3操作進(jìn)行回收，回收過(guò)程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸的方法。本發(fā)明通過(guò)外消旋4-甲氧基扁桃酸與拆分劑R-1-萘乙胺反應(yīng)，利用反應(yīng)生成R和S兩種構(gòu)型的鹽在醇溶劑中溶解度不同，結(jié)晶分離得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽；鹽經(jīng)重結(jié)晶、酸化、有機(jī)溶劑萃取、濃縮得R-4-甲氧基扁桃酸。將反應(yīng)母液蒸除醇后，與其它含有R-1-萘乙胺的溶液混合，混合溶液經(jīng)堿化、有機(jī)溶劑萃取、濃縮可回收R-1-萘乙胺。本發(fā)明拆分制備R-4-甲氧基扁桃酸具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)R-4-甲氧基扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/42, C07C51/487, C07C59/64
【公開(kāi)號(hào)】CN105085247
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510554141
【發(fā)明人】彭靜
【申請(qǐng)人】彭靜
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年9月2日