放射性氟化方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用放射性同位素18f將生物學靶向分子（BTM)放射性氟化的方法。本發(fā)明還提供可用于所述18f-放射性氟化方法中的新穎的綴合物，以及所述綴合物的用途和包括進行該方法的盒的自動合成儀。
【專利說明】放射性氟化方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種用放射性同位素18F將生物學靶向分子（BTM)放射性氟化的方法。 本發(fā)明還提供了可用于所述 18F-放射性氟化方法中的新穎的綴合物，以及該綴合物的用途 和包括進行該方法的盒的自動合成儀。

【背景技術(shù)】
[0002] Li 等[Bioconj. Chem.，18 (6)，1987-1994 (2007)]和 Hausner 等[J. Med. Chem.， 51 (19)，5901-5904 (2008)]都報道了靶向肽的18F點擊-標記，其得到了摻入18F-氟代烷 基-取代的三唑的產(chǎn)物。
[0003] Nwe 等[Cancer Biother. Radiopharm.，24 (3)，289-302 (2009)]對"點擊化學"在 生物醫(yī)學研究（包括放射化學）中的應用進行了評述。如其中所注意到，主要興趣一直在 PET放射性同位素 18F (其次為11C)，加上適于SPECT成像的射電金屬（例如99nTc或111In) 的"點擊螯合（click to chelate) "方法。Glaser和Robins對點擊化學在PET放射化學 標記反應中的用途進行了評論，聚焦于放射性同位素18F和 nC[J. Lab. Comp. Radiopharm.， 52,407-414(2009)]〇
[0004] W02006/067376公開了一種用于標記載體的方法，所述方法包括在Cu (I)催化劑 存在下，將式（I)化合物與式（II)化合物反應：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種生物學靶向部分的18F-放射性氟化方法，其包括式（I)化合物與式（II)疊氮 化物的點擊反應：
N3-(CH2)n-OSO2R1 (II) 以得到式（III)綴合物：
和式（III)綴合物與[18F]-氟化物反應，以得到式（IV)的放射性氟化產(chǎn)物：
其中： L1為可存在或不存在的連接基團； η為2、3或4 ; R1為CV4烷基；Ch氟代烷基；或-C6H4-R 2, 其中R2選自H、CH3、Br或NO2 ; BTM為生物學靶向部分，任選被一個或多個保護基團所保護。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中L1為式-Wni-的基團，其中每個A獨立地 為-CR 2-、-CR = CR-、-C E c-、-CR2C02-、-C02CR2-、-NRC0-、-C0NR-、-NR(C = 0)NR-、-NR(C =S) NR-、-S02NR-、-NRS02-、-CR2OCR2-, -CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C 4_8 環(huán)雜亞烷基、C4_8 環(huán)亞烷 基、C5_12亞芳基或C3_12雜亞芳基、氨基酸、糖或單分散性聚乙二醇（PEG)結(jié)構(gòu)單元； 其中每個R獨立地選自：h、Ci 4烷基、C2 4烯基、C2 4炔基、Ci 4烷氧基烷基或Ci 4羥烷基； 并且 m為1至20的整數(shù)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟（ii)的點擊反應在包含銅的點擊催化劑 存在下進行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中式（I)化合物具有一個或多個被一個 或多個保護基團保護的BTM官能團，所述保護基團在步驟（iii)后被除去。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中BTM是單一氨基酸、3-80聚體的肽、酶 底物、酶拮抗劑、酶激動劑、酶抑制劑或受體結(jié)合化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中BTM是RGD肽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中BTM是胱天蛋白酶-3抑制劑。

8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中胱天蛋白酶-3抑制劑為式A的靛紅衍生物：
并且L1為CH2，使得式（I)化合物為式IA化合物：
其中： R3包括選自以下的基團：苯基、3-氟苯基、2,4二氟苯基、3, 5-二氟苯基、四氫吡喃、二 嗪或三唑； Y1為O或(T，其中Orep為保護酮基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述靛紅衍生物為式B化合物：
使得式（I)化合物為式（IB)化合物：


10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中Y1為-o (CH2) f0-，其中f為2或3,并且該方法還 包括受保護的式（IVA)化合物的脫保護，以得到式（IVB)的放射性氟化產(chǎn)物：
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其以無菌方式進行，使得得到作為放射性 藥物組合物的式（IV)、（IVA)或（IVB)放射性氟化產(chǎn)物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其使用自動合成儀進行。
13. -種式（III)綴合物的制備方法：
其包括式（I)化合物與式（Π)疊氮化物的點擊反應：
其中：BTM、L1、η和R1如權(quán)利要求1-9中任一項所定義。
14. 如權(quán)利要求1中定義的式（III)綴合物在權(quán)利要求1-12中任一項所述的放射性氟 化方法中的用途。
15. 如權(quán)利要求1中定義的式（II)疊氮化物在權(quán)利要求1-12中任一項所述的放射性 氟化方法中或在權(quán)利要求13的制備方法中的用途。
16. -種單次使用的適用于權(quán)利要求11所述的自動合成儀方法中的無菌盒，所述盒包 括： (i) 如權(quán)利要求1-10中任一項中定義的式（I)化合物和式（II)疊氮化物的單獨供應 物；或 (ii) 如權(quán)利要求1-10中任一項定義的式（III)綴合物。
17. 自動合成儀用于實施如權(quán)利要求1-11中任一項所述的放射性氟化方法的用途。

18.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述合成儀包括根據(jù)權(quán)利要求16所述的盒。
【文檔編號】C07D403/14GK104220401SQ201280063163
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月20日
【發(fā)明者】S·K·盧思拉, R·福特, R·o·阿韋斯, E·o·阿博吉, G·史密斯 申請人:通用電氣健康護理有限公司, 帝國創(chuàng)新有限公司