激酶的吡啶并嘧啶酮抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物或可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4和B如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及可用于抑制激酶如wee-1的含有所述化合物的組合物和治療疾病如癌癥的方法。
【專利說明】激酶的吡啶并嘧啶酮抑制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及抑制Wee-1激酶的活性的化合物、制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物和使用該化合物的治療方法。
[0002]發(fā)明背景
為了發(fā)生適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂，真核細(xì)胞必須忠實(shí)復(fù)制它們的基因組，然后將它們的染色體正確分離成兩個(gè)子代細(xì)胞。這一細(xì)胞分裂過程，也稱作細(xì)胞周期，是一個(gè)逐步過程，其受檢查點(diǎn)支配以確保基因組完整性。在DNA復(fù)制(S期)完成后，細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)期(G2期)，接著進(jìn)入用于分離染色體的有絲分裂(M期)。有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子是激酶Cdkl(被稱作Cdc2)(Nurse, P.(1990) Universal control mechanism regulating onset of M-phase.Nature344，503-508)。Cdkl的活化導(dǎo)致有絲分裂開始，其隨后的失活引致離開有絲分裂。通過細(xì)胞周期蛋白A或細(xì)胞周期蛋白B的結(jié)合激活Cdkl。細(xì)胞周期蛋白A-Cdkl和細(xì)胞周期蛋白B-Cdkl 復(fù)合物都用于引發(fā)有絲分裂(Lindqvist，A.等人.(2009) The decision to entermitosis: feedback and redundancy in the mitotic entry network.The Journal of cellbiology 185, 193-202)。細(xì)胞周期蛋白B的降解引發(fā)Cdkl的失活，以致在開始新一輪細(xì)胞周期之前離開有絲分裂和進(jìn)入生長(zhǎng)(Gl)期(Glotzer，Μ.等人(1991) Cyclin is degradedby the ubiquitin pathway.Nature 349, 132-138)。
[0003]除細(xì)胞周期蛋白外，Cdkl也受Weel(將酪氨酸15(Y15)上的Cdkl磷酸化并使Cdkl失活的非典型酪氨酸激酶)調(diào)節(jié)(McGowan，C.H.等人(1993) Human Weel kinase inhibitscell division by ph osphorylating p34cdc2 exclusively on Tyrl5.The EMBO journal 12，75-85 ;Parker，L L 等人(1992) Inactivation of the p34cdc2_cyclin B complex by thehuman WEEl tyrosine kinase.Science 257，1955-1957)。Weel 是 Cdkl 的關(guān)鍵性負(fù)調(diào)控因子并在G2-M期檢查點(diǎn)發(fā)揮作用以確保DNA復(fù)制已完成且基因組在進(jìn)入有絲分裂之前不受損(O，Connell 等人，(1997) Chkl is a weel kinase in the G2 DNA damage checkpointinhibiting cdc2 by Y15 phosphorylation.The EMBO journal 16，545-554)。Weel 的損失會(huì)導(dǎo)致過早進(jìn)入有絲分裂，以造成有絲分裂災(zāi)難和細(xì)胞死亡(Stumpff，J.等人(2004)Drosophila Weel kinase regulates Cdkl and mitotic entry during embryogenesis.CurrBiol 14，2143-2148)。此外，許多癌癥在其Gl期檢查點(diǎn)有缺陷并依賴于G2_M期檢查點(diǎn)(Sancar, A.等人(2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNAdamage checkpoints.Annual review of biochemistry 73，39-85)。Weel 表達(dá)的損失的石角已表明導(dǎo)致G2-M期檢查點(diǎn)的廢除并使腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷敏感，尤其是由于缺乏p53蛋白而已損失其 Gl 期檢查點(diǎn)的腫瘤(Wang，Y.等人(2004) Knockdown of Chklj Weel and Mytlby RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis.Cancer biology &therapy 3, 305-313)。
[0004]Weel的抑制劑具有選擇性殺傷在其它細(xì)胞周期檢查點(diǎn)中有缺陷的癌細(xì)胞、同時(shí)不傷害可激活其它細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的正常組織的潛力。因此，Weel的小分子抑制劑有益于癌癥和其它細(xì)胞增殖性疾病中的治療干預(yù)。[0005]發(fā)明概述
本發(fā)明具有許多實(shí)施方案。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案因此涉及具有式(I)的化合物
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物:

2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R1是CV8-烷基或C2_8-烯基，其中所述CV8-烷基或C2_8-烯基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自CN、NO2,鹵素、-0Ra、-C(O)R\ -C(O)0R\ -OC(O)Ra、-NRbRc, -NRbC(0)R\ -NHC(0)NHRb、-C(0)NRbRc, -NHSO2Ra 和-SO2NRbNRc 的取代基取代。
3.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R1是C3_8-環(huán)烷基、芳基或 雜芳基，其中所述C3_8-環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自Cu-烷基、CV6-鹵代烷基、C2_6-烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氧代、CN、N02、-ORd、-C (O) Rd、-C (O) ORd、-OC (O) Rd、-SRd、-S (O) Rd、-SO2Rd' _NReRf、-NHC (O) Re、-NHC (O)NHR% -NHC (O) 0R% -NHSO2Rd, -C (O) NHRe 和-SO2NHNRe 的取代基取代。
4.權(quán)利要求1或3的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R1是苯基，其中所述苯基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自CN、NO2,鹵素、-0R\ -C (O) 0R\ -NRbRc, -NRbC (O)Ra和-C (O) NRbRc的取代基取代。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R2是C1^6-烷基或c3_8環(huán)烷基，其中所述Cu-烷基或c3_8環(huán)烷基未被取代。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R2是氫。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R2和R3可以連接在一起形成5-8元雜環(huán)環(huán)，其中所述環(huán)是雜環(huán)烷基環(huán)，且所述環(huán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C^6-烷基、CV6-鹵代烷基、C1^6-羥烷基、羥基、CV6-烷氧基、C^6-鹵代烷氧基、-NH2、-NH (C1^6-烷基)和N ((V6-烷基)2的取代基取代。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R3是氫。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R3是芳基、c3_8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基-(V6-烷基-、環(huán)烷基-(V6-烷基-、雜芳基-Cu-烷基-或雜環(huán)烷基-Cu-烷基_，其中所述芳基、C3_8環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，獨(dú)自或作為另一基團(tuán)的一部分，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-J5-烷基、C1-J5-鹵代烷基、Cu-輕烷基、輕基、氧代、CV6-烷氧基、Cp6-鹵代烷氧基、-NH2、-NH (C1^6-烷基)和Nd6-烷基)2的取代基取代。
10.權(quán)利要求9的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R3是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1^6-烷基、Cu-鹵代烷基、CV6-羥烷基、羥基、CV6-烷氧基、CV6-鹵代烷氧基、-NH2、-NHd6-烷基)和Nd6-烷基、2的取代基取代。
11.權(quán)利要求9的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R3是C3_8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Ci_6-烷基、Ci_6-鹵代烷基、CV6-輕烷基、羥基、氧代、Cu-烷氧基、C^6-鹵代燒氧基、-NH2、-MKCV6-烷基)和N ((V6-烷基)2的取代基取代。
12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R3是Ci_6-烷基,其中所述Ci_6-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C^6-燒氧基、-NH2、-NHCV6-烷基和-Nd6-烷基)2的取代基取代。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中 B是苯基，其中所述苯基被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R5取代，且 R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、C^6-烷基、Cu鹵代烷基、OR^NRhR1、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-Cu-烷基_，其中所述雜環(huán)烷基，獨(dú)自或作為另一基團(tuán)的一部分，任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代；且 R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為CV6-烷基、C1^6鹵代烷基或C (O) Rm。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中 B是
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是C3_8-環(huán)烷基、四氫化萘基或茚滿基，其中所述C3_8-環(huán)烷基、四氫化萘基或茚滿基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R5取代，且R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、CV6-烷基、C1^6-鹵代烷基、ORg,SRg、C (O) Rg、C (O) NRhR1、C (O) ORg, NRhR1、NRhC (O) Rg、S (O) 2Rg、NRhS (O) 2Rg 或 S (0) JRhRi。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是5-7元雜芳基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R6取代，且R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、Cp6-烷基、CV6-鹵代烷基、0Rj、C (O) Rj、C (O) 0Rj、NRkR1或S (O) 2Rj。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是雙環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是7-11元雙環(huán)雜環(huán)基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R6取代，且R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、C1^6-烷基、CV6-鹵代烷基、0Rj、C(O) RJ\ C(O) 0RJ\ NRkR1或S(O) 2Rj。
18.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是

19.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是三環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是10-15元三環(huán)雜環(huán)基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R6取代，且R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、C1^6-烷基、CV6-鹵代烷基、0Rj、C(O) RJ\ C(O) 0RJ\ NRkR1或S(O) 2Rj。
20.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中B是
21.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其選自6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶_5(8Η)_酮， 6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6-二氯苯基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -8-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8，9_ 二氫嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-5(7H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-8- (4-氟苯基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 8-環(huán)丙基-6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2, 6-二氯苯基)-2_ {[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8_(2，2, 2-二氟乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-8-甲基-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷 _1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-環(huán)丁基-6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-環(huán)丙基-6-(2，6-二氯苯基)-2-[(2’ -甲基-2’，3’ -二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷_1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基_1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2，4，4-三甲基_1，2，3,4-四氫異喹啉_7_基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-2-(2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷_1，4’ -異喹啉]_7’ -基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2, 6- 二氣苯基)-2- {[2- ( 二甲基氛基)~2, 3- 二氧-1H-卻-5-基]氛基} -8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-環(huán)丙基-6- (2，6- 二氯苯基)-2- [ (2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉_7_基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮，8-環(huán)丙基-6-(2, 6- 二氯苯基)-2-(2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷_1，4’ -異喹啉]-T -基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8_環(huán)丙基-6- (2, 6- 二氣苯基)-2- {[2- ( 二甲基氛基)_2，3~ 二氧-1H-卻-5-基]氛基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -8-(丙烷-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2，6_ 二氯苯基)-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-叔丁基-6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基芐基)-2-[(2’-甲基-2’，3’-二氫-1’H-螺[環(huán)丙烷-1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷 _1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-8- 乙基-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷-1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷_1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2-氯-6-氟苯基)-8- (4-甲氧基芐基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基芐基)-2-[(2’-甲基-2’，3’-二氫-1’H-螺[環(huán)丙烷-1，4’-異喹啉]-7’-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丙基-2-[(2’_甲基-2’，3’-二氫-1’H-螺[環(huán)丙烷-1，4’-異喹啉]-7’-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6- (2-氯-6-氟苯基)-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷-1，4’ -異喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2, 6- 二氯苯基)-2- {[2- ( 二甲基氨基)~2, 3- 二氫-1H-卻-5-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- [ (2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉_7_基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- (2’，3’ - 二氫-1’ H-螺[環(huán)丙烷-1，4’ -異喹啉]-7’ -基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-({4-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-8_甲基-2-(1, 2, 3, 4-四氫異喹啉-6-基氨基)吡唳并[2, 3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-[(4，4-二甲基-1，2，3,4-四氫異喹啉_7_基)氨基]_8_甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3_d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2, 6- 二氯苯基)-2- (2, 3- 二氫-1H-異Π引哚-5-基氨基)-8-甲基吡卩定并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-8_甲基-2-(1, 2, 3, 4-四氫異喹啉_7_基氨基)吡唳并[2, 3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 5-{[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基]氨基}-1H-異吲哚-1，3 (2H) - 二酮， 6-(2，6- 二氯苯基)-8-甲基-2- {[2- (4-甲基哌嗪 _1_ 基)_2，3- 二氫-1H-茚 _5_ 基]氨基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]批P定-2-基氨基)批啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶_5_基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1，1,2-三甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-({2-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-8-甲基_2_( {4-[ (3R)-吡咯燒_3_基氨基]苯基}氨基)吡唳并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮，
6-(2, 6- 二氯苯基)-8-甲基_2_( {4-[ (3S)-吡咯燒-3-基氨基]苯基}氨基)吡唳并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮，6-(2，6-二氯苯基)-2-[(1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]_8_甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2, 6- 二氯苯基)-8-甲基-2- {[4-(哌卩定-4-基氨基)苯基]氨基}吡唳并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-8-甲基_2_( {4-[ (1-甲基吡咯燒-3-基)氨基]苯基}氨基)批啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基_2-[ (1，1，2-三甲基-2，3- 二氫-1H-異吲哚_5_基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 5-{[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基]氨基)._2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯， 6-(2，6- 二氯苯基)-2- ({2- [4- (二甲基氨基)哌啶-1-基]-2，3- 二氫-1H-茚 _5_ 基}氨基)-8-甲基吡啶并[2，3 -d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8_甲基-2-{[4-(哌唳-4-基氨基)苯基]氨基}吡唳并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8_甲基-2-(1, 2, 3, 4-四氫異喹啉-7-基氨基)吡唳并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- [ (4- {[反式-4- (二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-2- [ (4- {[順式-4- (二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-( 二甲基氨基)丙基]哌嗪_1_基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮，和 6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-( 二甲基氨基)乙基]哌嗪_1_基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮。
22.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或可藥用鹽和可藥用賦形劑。
23.治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或可藥用鹽。
24.減小哺乳動(dòng)物的腫瘤體積的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或可藥用鹽。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104011049SQ201280062981
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月20日
【發(fā)明者】A.馬斯特拉焦, 賴春球, T.D.彭寧 申請(qǐng)人:艾伯維公司