專利名稱：作為ldl－pla2抑制劑的嘧啶－4－酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一些新的嘧啶酮化合物、它們的制備方法、用于它們制備中的中間體、含有它們的藥物組合物以及它們在治療、尤其是在治療動脈粥樣硬化中的用途。
WO95/00649(Smith Kline Beecham plc)描述了磷脂酶A2酶脂蛋白有關的的磷脂酶A2(Lp-PLA2)、順序、分離及其純化、分離的編碼酶的核酸，以及用編碼酶的DNA轉換的重組宿主細胞。提出的用作酶抑制劑的治療用途包括動脈粥樣硬化、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、中風、心肌梗死、再灌注損傷以及急性和慢性炎癥。來自同一組的隨后的公開還描述了其中被稱為LDL-PLA2的該酶(Tew D等人，Arterioscler Thromb Vas Biol 199616；591-9)。后來的專利申請(WO95/09921，Icos公司)和有關在Nature上的公開(Tjoelker等人，374卷，4月6日，1995，549)描述了具有實質上與Lp-PLA2相同順序的酶PAF-AH，并且提出其可能具有作為用于調節(jié)病理學的炎性疾病的治療的蛋白質的潛力。
現(xiàn)已表明在低密度脂蛋白(LDL)轉化至其氧化形式的過程中，Lp-PLA2導致磷脂酰膽堿轉化至溶血磷脂酰膽堿。已知的是該酶水解氧化的磷脂酰膽堿的sn-2酯得到溶血磷脂酰膽堿和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的兩個產物對于溶血磷脂酰膽堿具有生物活性，該溶血磷脂酰膽堿是氧化的LDL的組分，已知為用于循環(huán)單核細胞的有效的化學誘引劑。因而，認為溶血磷脂酰膽堿由于引起動脈中載有膽甾醇酯的細胞的累積，在動脈粥樣硬化中起到顯著的作用。因此可以預計抑制Lp-PLA2酶將中止這些富集巨噬細胞的損害的形成(通過抑制溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成)，因此可用于動脈粥樣硬化的治療。
最近公開的研究(WOSCOPS-Packard等人，N.Engl.J.Med.343(2000)1148-1155)表明酶Lp-PLA2的水平是冠狀動脈疾病中獨立的危險因素。
氧化改性的LDL中增加的溶血磷脂酰膽堿的含量也被認為引起患有動脈粥樣硬化病人中觀察到的內皮機能不良。因此能夠證明Lp-PLA2的抑制劑在治療該病癥中是有益的。還發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2抑制劑可以用于其他顯示內皮機能不良的疾病狀態(tài)包括糖尿病、高血壓、心絞痛和在局部缺血和再灌注之后的狀態(tài)。
此外，Lp-PLA2抑制劑還可以一般給藥于任何包含激活的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞的病癥，因為所有的這些細胞類型表達Lp-PLA2。這種病癥的例子包括牛皮癬。
此外，Lp-PLA2抑制劑還可以一般用于任何包含與Lp-PLA2活性有關的脂類氧化生成兩個有害的產物溶血磷脂酰膽堿和氧化改性的脂肪酸的病癥。這種病癥包括上述的動脈粥樣硬化、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、中風、心肌梗死、再灌注損傷以及急性和慢性炎癥。
專利申請WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/217675、WO97/217676、WO96/41098和WO97/41099(SmithKline Beecham plc)特別公開了作為酶Lp-PLA2的抑制劑的不同系列的4-亞硫酰基/亞磺?；?磺?；s環(huán)丁烷酮(azetidinone)化合物。這些是不可逆的?；囊种苿?Tew等人，Biochemistry，37，10087，1998)。
現(xiàn)在已經(jīng)確定另一類化合物是非?；拿窵p-PLA2的抑制劑。因此，WO99/24420(SmithKline Beecham plc)公開了一類嘧啶酮化合物。國際專利申請WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567和WO00/68208 (SmithKlineBeecham plc，在本申請的優(yōu)先權日之后公開)公開了其他類嘧啶酮化合物。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了另一類嘧啶酮化合物，其區(qū)別在于在嘧啶酮環(huán)的5和6位上的取代形式并且作為酶Lp-PLA2抑制劑具有好的活性。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物 其中Ra是氫、鹵素、C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基、羥基C(1-3)烷基、C(1-3)烷硫基、C(1-3)烷亞磺?；?、氨基C(1-3)烷基、單或二C(1-3)烷氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷磺酰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷羧基，或C(1-3)烷羧基C(1-3)烷基；Rb是氫、鹵素、C(1-3)烷基，或羥基C(1-3)烷基，條件是Ra和Rb不同時為氫；或Ra和Rb一起是(CH2)n其中n是3或4，與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子形成稠合的5-或6-元碳環(huán)；或Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的稠合的苯并環(huán)或雜芳基環(huán)，所述取代基選自鹵素、C(1-4)烷基、氰基、C(1-4)烷氧基或C(1-4)烷硫基，或單-全氟C(1-4)烷基；Rc是氫或C(1-3)烷基；R2是芳基或雜芳基基團，任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基選自C(1-18)烷基(優(yōu)選C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(優(yōu)選C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(優(yōu)選C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(優(yōu)選芳基C(1-6)烷氧基)、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基、單-全氟C(1-4)烷氧基芳基，和芳基C(1-4)烷基；R3是氫、可以未被取代或被1、2或3個取代基取代的C(1-6)烷基，所述取代基選自羥基、鹵素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、單或二(羥基C(1-6)烷基)氨基和N-羥基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷氨基，例如1-哌啶子基乙基；或R3是Het-C(0-4)烷基，其中Het是包括通過碳環(huán)原子結合的N和任選O或S的5-7元雜環(huán)，其中N可以被COR6、COOR6、CONR8R9、或任選被1、2或3個取代基取代的C(1-6)烷基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9或NR8R9，例如哌啶-4-基、吡咯烷-3-基；R4是任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的芳基或雜芳基環(huán)，所述取代基選自C(1-18)烷基(優(yōu)選C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(優(yōu)選C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(優(yōu)選C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(優(yōu)選芳基C(1-6)烷氧基)、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基和單-全氟C(1-4)烷氧基；R5是另外任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的芳基或雜芳基環(huán)，所述取代基選自C(1-18)烷基(優(yōu)選C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(優(yōu)選C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(優(yōu)選C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(優(yōu)選芳基C(1-6)烷氧基)、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基和單-全氟C(1-4)烷氧基；R6和R7獨立地是氫或C(1-20)烷基，例如C(1-4)烷基(例如甲基或乙基)；R8和R9可以相同或不同，各自選自氫、C(1-12)烷基(優(yōu)選C(1-6)烷基)；或R8和R9與連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一個或多個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且任選被一個或兩個選自羥基、氧代、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基CO、芳基例如苯基、或芳烷基例如芐基取代，例如嗎啉或哌嗪；或R8和R9可以相同或不同，各自選自CH2R10、CHR11CO2H或其鹽，其中R10是COOH或其鹽、COOR12、CONR6R7、CN、CH2OH或CH2OR6；R11是氨基酸側鏈例如來自絲氨酸的CH2OH；R12是C(1-4)烷基或藥學上可接受的在體內可水解的酯基；n是1-4的整數(shù)，優(yōu)選1或3，更優(yōu)選1；X是O或S；Y是(CH2)p(O)q，其中p是1、2或3，q是0或p是2或3以及q是1；以及Z是O或化學鍵。
Ra代表性的例子包括氯、溴、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、羥甲基、羥乙基、甲硫基、甲亞磺?；币一?、二甲基氨甲基、乙酰氨乙基、2-(甲氧基乙酰氨基)乙基、甲磺?；币一?、乙基羧基、甲磺酰氨乙基(metnanesulfonamidoethyl)、(甲氧基乙酰氨基)乙基和異丙基羧甲基。
Rb代表性的例子包括氫和甲基。
Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的苯并或雜芳基環(huán)的代表性的例子分別包括苯并(得到喹唑啉基環(huán))、吡啶并和噻吩并。
優(yōu)選的是Ra是甲基或乙基，Rb是氫或甲基，或Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5-或6元碳環(huán)。更優(yōu)選的是，Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5元碳環(huán)。
Rc代表性的例子包括氫和甲基。優(yōu)選的是，Rc是氫。
優(yōu)選的是，X是S。
優(yōu)選的是，Y是CH2。
優(yōu)選的是，Z是化學鍵。
R2當為芳基時代表性的例子包括苯基和萘基。R2當為雜芳基時代表性的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、噠唑基(pyridazolyl)和吡嗪基。
優(yōu)選的是，R2是芳基，任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基選自C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷硫基、羥基、鹵素、CN、單-全氟C(1-4)烷基、單-全氟C(1-4)烷氧基芳基、和芳基C(1-4)烷基。更優(yōu)選的是，R2是任選被鹵素、優(yōu)選的是1-3個氟原子取代的苯基，最優(yōu)選的是4-氟。
優(yōu)選的是，R2CH2X是4-氟芐硫基。
R3代表性的例子包括氫、甲基、2-(乙胺基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(乙胺基)-2-甲基丙基、2-(叔丁基氨基)乙基、1-哌啶子基乙基、1-乙基-哌啶-4-基。
優(yōu)選的是，R3是被選自NR8R9的取代基取代了的C(1-3)烷基；或R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是包含N的5-7元雜環(huán)，其中N可以被C(1-6)烷基取代。更優(yōu)選的是，R3是2-(二乙基氨基)乙基。
R4代表性的例子包括苯基、吡啶和嘧啶。優(yōu)選的是，R4是苯基。
R5代表性的例子包括苯基或噻吩基，任選被鹵素或三氟甲基取代，優(yōu)選的是在4-位。優(yōu)選的是，R5是被三氟甲基、優(yōu)選在4-位取代的苯基。
優(yōu)選的是，R4和R5一起形成4-(苯基)苯基、2-(苯基)嘧啶基或2-(苯基)吡啶取代基，其中較遠的苯環(huán)可以任選被鹵素或三氟甲基取代，優(yōu)選在4-位。更優(yōu)選的是，R4和R5一起形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分。
將領會的是在式(I)化合物之內存在具有式(IA)的亞類化合物 其中Ra、Rb、Rc、n、R2、R3、R4、R5和X如上文中所定義；和具有式(IB)的另外的亞類化合物 其中Ra、Rb、R2、R3、R4、R5和X如上文中所定義，尤其是Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5元碳環(huán)；R2CH2X是4-氟芐硫基；R3是被NR8R9取代了的C(1-3)烷基；或R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是含有N的5-7元雜環(huán)，其中N可以被C(1-6)烷基取代；R4和R5形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分；R8和R9可以相同或不同，各自選自氫或C(1-6)烷基；和X是S。
對于R12的藥學上可接受的在體內可水解的酯基包括很容易在人體分解剩下母體酸或其鹽的那些。藥學上可接受的在體內可水解的酯基在本領域為大家所熟知，用于R12的這種例子在WO00/68208(SmithKline Beecham)中有描述。
將領會的是當Rc是C(1-3)烷基時，連接它的碳將是手性中心，因此可以形成非對映異構體。在沒有另外手性中心的情況下，這些將是對映異構體。本發(fā)明包括所有這些非對映異構體和對映異構體，包括其混合物。
將領會的是，在一些情況下本發(fā)明的化合物可以包括堿性官能團例如氨基作為取代基。這種堿性官能團可以用來形成酸酸加成鹽，尤其是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所描述的那些。這種鹽可以由無機和有機酸形成。其代表性的例子包括馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、?；悄懰帷⒈交撬?、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
將領會的是，在一些情況下本發(fā)明的化合物可以包括羧基作為取代基。這種羧基可以用來形成鹽，尤其是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所描述的那些。優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽。
這里使用的術語″烷基″和類似的術語例如″烷氧基″包括所有直鏈和支鏈的異構體。其代表性的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
這里使用的術語″芳基″除非另外定義，指的是在環(huán)體系中含有多達10個碳原子的單或二環(huán)的芳環(huán)體系，例如苯基或萘基。
這里使用的術語″雜芳基″指的是包含多達4個，優(yōu)選1或2個各自選自氧、氮和硫的雜原子的單或二環(huán)的雜芳環(huán)體系。每個環(huán)可以具有4-7、優(yōu)選5或6個環(huán)原子。二環(huán)的雜芳環(huán)體系可以包括碳環(huán)。
這里使用的術語″鹵素″和″鹵代″分別包括氟、氯、溴和碘以及氟代、氯代、溴代和碘代。
由于本發(fā)明的化合物、尤其是式(I)化合物可用于藥物組合物，很清楚它們各自以基本上純的形式提供，例如純度至少50％，更合適純度至少75％，優(yōu)選純度至少95％(％是基于wt/wt)。不純的式(I)化合物制劑可以用于制備用于藥物組合物的更純的形式。盡管本發(fā)明的中間體化合物的純度不那么苛刻，很容易理解的是對于式(I)化合物優(yōu)選是基本上純的形式。優(yōu)選的是，只要有可能，本發(fā)明的化合物以結晶形式獲得。
當使得本發(fā)明的一些化合物結晶或從有機溶劑中結晶或重結晶時，結晶溶劑可以存在于結晶的產物中。本發(fā)明范圍內包括這樣的溶劑化物。同樣，本發(fā)明的一些化合物可以從含水的溶劑中結晶或重結晶。在此情況下可能形成水合水。本發(fā)明范圍內包括化學計量的水合物以及含有可變量的可能通過處理例如冷凍干燥生成的水的化合物。此外，不同的結晶條件可以導致形成不同多晶形的結晶產物。本發(fā)明范圍內包括式(I)化合物的所有的多晶型物。
本發(fā)明的化合物是與酶脂蛋白相關的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制劑，并且本身預計可用于治療，尤其是急性冠狀動脈疾病的一級和二級預防，例如由動脈粥樣硬化引起的那些疾病，包括外周血管的動脈粥樣硬化和腦血管的動脈粥樣硬化。因此在另一方面本發(fā)明提供用于治療的式(I)化合物。
式(I)化合物是由Lp-PLA2產生的溶血磷脂酰膽堿的抑制劑，因此也可以一般用于任何包含內皮機能不良的病癥，例如動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、心絞痛和再灌注。此外，式(I)化合物可以一般用于任何包含與酶活性有關的脂類氧化的病癥，例如除了例如動脈粥樣硬化和糖尿病病癥之外，其他病癥例如局部缺血、類風濕性關節(jié)炎、中風、腦炎癥性的病癥例如阿爾茨海默氏病、心肌梗死、再灌注損傷、膿毒病、以及急性和慢性炎癥。
另外的應用包括任何包含激活的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞的病癥，因為所有的這些細胞類型表達Lp-PLA2。這種病癥的例子包括牛皮癬。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療與酶Lp-PLA2活性有關的疾病的方法，該方法包括用治療有效量的酶抑制劑治療需要治療的病人。疾病狀況可能與增加包含的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞有關；與溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成有關；與Lp-PLA2活性有關的脂類氧化有關；或與內皮的機能不良有關。
本發(fā)明的化合物也可與抗高血脂、抗動脈粥樣硬化、抗糖尿病、抗心絞痛、抗炎癥或抗高血壓的藥劑或用于降低Lp(a)的藥劑結合用于治療上述疾病狀況。上述藥劑的例子包括膽固醇合成抑制劑例如statin、抗氧化劑例如普羅布考、胰島素敏化物、鈣通道拮抗劑和抗炎癥的藥物例如NSAIDs。用于降低Lp(a)的藥劑的例子包括在WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312(Symphar SA和SmithKline Beecham)中描述的氨基膦酸酯。
可預計的是本發(fā)明的化合物可以與膽固醇降低劑使用，例如與statin共同給藥。statin是熟知的一類膽固醇降低劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)，包括atorvastatin、simvarstatin、pRavastatin、cerivastatin、fluvastatin、lovastatin和ZD 4522(也被稱為S-4522，Astra Zeneca)。按照醫(yī)師的說明，兩種藥劑可以基本上同時或在不同的時間內給藥。
發(fā)現(xiàn)相當少數(shù)(大約30％)膽固醇水平升高的病人不適用用statin治療。在另外的用途中，本發(fā)明的化合物給不適用用statin治療的病人給藥。
另外優(yōu)選的結合治療是使用本發(fā)明的化合物和抗糖尿病的藥劑或胰島素敏化物，因為冠心病是糖尿病患者主要的死亡原因。在該類中，與本發(fā)明化合物使用的優(yōu)選的化合物包括PPARr活化劑例如GI262570(GlaxoWellcome)和glitazone類化合物例如rosiglitazone(Avandia，SmithKlineBeecham)、troglitazone和pioglitazone。
優(yōu)選的適應癥包括急性冠狀動脈疾病的一級和二級預防，例如由動脈粥樣硬化引起的疾病，包括外周血管的動脈粥樣硬化和腦血管的動脈粥樣硬化；在預防再狹窄中的附屬治療，和延遲糖尿病/高血壓的腎機能不全的發(fā)展。
在治療的應用中，本發(fā)明的化合物通常以標準藥物組合物給藥。因此在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
合適的藥物組合物包括適宜口服或腸胃外給藥或作為栓劑的那些。當口服時有活性的式(I)化合物可以配制為液體例如糖漿、懸浮液或乳狀液，片劑，膠囊劑和錠劑。液體制劑通常由化合物或藥學上可接受的鹽在合適的液體載體中的懸浮液或溶液組成，液體載體例如乙醇、甘油、非水溶劑例如聚乙二醇、油，或水，和含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑。片劑形式的組合物可以使用任何通常用于制備固體制劑的合適的藥物載體制備。這樣的載體的例子包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。膠囊劑形式的組合物可以使用常規(guī)的膠囊化步驟制備。例如，含有活性成分的小藥丸可以使用標準的載體制備然后裝入硬膠囊；另外，分散體或懸浮液可以使用任何合適的藥物載體例如含水的樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備，然后將分散體或懸浮液裝入軟膠囊。典型的腸胃外的組合物由式(I)化合物在無菌含水的載體或非腸道可接受的油類例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液組成。另外，該溶液可以被冷凍干燥，然后正好在給藥之前用合適的溶劑重新制成。典型的栓劑制劑包括當用這種方法給藥時有活性的式(I)化合物，與粘合劑和/或潤滑劑例如聚合的二醇、明膠或可可脂或其他低熔點的植物或合成蠟或脂肪。
優(yōu)選的是該組合物是單位劑量形式例如片劑或膠囊劑。用于口服的每個劑量單位優(yōu)選含有1-500毫克(用于腸胃外投藥優(yōu)選含有0.1-25毫克)式(I)化合物。對于成年病人每天的劑量方案可以是，例如口服的劑量為1毫克-1000毫克、優(yōu)選1毫克-500毫克式(I)化合物，或者靜脈內、皮下或肌肉內的劑量為0.1毫克-100毫克、優(yōu)選0.1毫克-25毫克式(I)化合物，該化合物每天給藥1-4次。該化合物適宜給藥連續(xù)治療一段時期，例如一星期或更長。
式(I)化合物可以通過將式(II)化合物 其中X、n、Ra、Rb和R2如在上文中所定義，與式(III)化合物R5ZR4-YRcNHR3(III)其中Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義；在形成酰胺的條件下反應來制備。
形成酰胺的條件是本領域所熟知的，參見例如Comprehensive OrganicSynthesis 6，382-399，包括將式(II)的酸化合物和式(III)的胺化合物在惰性溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下，在偶合劑存在下反應。優(yōu)選的偶合劑包括用于肽化學中提出的那些，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(″EDC″)，優(yōu)選在添加劑例如1-羥基苯并三唑或者鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(tetramethyluronium)六氟磷酸鹽(″HATU″)存在下，優(yōu)選在二異丙基乙胺存在下。
式(I)化合物也可以通過許多其它的方法來制備，例如(a)將式(IV)化合物 其中X、Ra、Rb和R2如在上文中所定義，與式(V)化合物R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1(V)其中n、R3、R4、R5、Rc、Y和Z如在上文中所定義，L1是離去基團例如鹵素，例如溴、碘或者三氟甲磺酸基；在堿例如仲或叔胺例如二異丙基乙胺存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中反應；(b)當X是S時，將式(VI)化合物 其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義，與式(VII)化合物R2-CH2-L1(VII)其中R2和L1如在上文中所定義，在堿例如仲或叔胺例如二異丙基乙胺存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中反應；或(c)當X是O時，將式(VIII)化合物 其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義，L2是離去基團例如鹵素或烷硫基例如甲硫基，與式(IX)化合物R2-CH2-OH (IX)其中R2如在上文中所定義，在堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下、在惰性溶劑例如吡啶中反應。
可以領會的是最初制備的式(I)化合物可以通過官能團修飾，使用本領域技術人員熟知的方法轉化為另一個式(I)化合物，例如通過與酰化劑例如乙酐反應將其中Ra是氨基烷基的式(I)化合物轉化至其中Ra是烷羰基氨基烷基的式(I)化合物。
用于上述方法中的式(II)、(IV)、(VI)和(VIII)化合物可以通過在下面圖解I中所述的方法來制備 圖解I其中L3是C(1-6)烷基，例如甲基；R15是C(1-6)烷基，例如乙基或叔丁基，以及L1、L2、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R5、n、X、Y和Z如在上文中所定義。
參考圖解I步驟(a)中形成酰胺的條件是本領域所熟知的。優(yōu)選的是，式(II)的酸與式(III)的胺在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在室溫下和在偶合劑例如鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽和二異丙基乙胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下，在1-羥基苯并三唑存在下反應。
步驟(b)中烷基化的條件包括在堿例如仲或叔胺例如二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中反應。
步驟(c)中的條件包括例如使用氫氧化鈉水溶液在溶劑例如二噁烷中水解，或者，當R15是叔丁基時，用酸例如三氟乙酸在溶劑例如二氯甲烷中脫烷基化。
步驟(d)中的條件包括在形成硫醚的條件下。有利的是，反應在堿例如乙醇鈉或碳酸鉀存在下，優(yōu)選在溶劑例如乙醇、二甲基甲酰胺或丙酮中進行，或者在仲或叔胺堿例如二異丙基乙胺存在下，在溶劑例如二氯甲烷中進行。
在步驟(e)中，式(XVII)化合物與硫脲在乙醇鈉(優(yōu)選就地由鈉和乙醇形成)存在下反應。
在步驟(f)中，式(XVIII)化合物與甲酸乙酯在堿例如氫化鈉或者異丙醇鉀存在下起反應。
在步驟(g)中，式(IV)化合物與式(V)化合物在堿例如仲或者叔胺例如二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中起反應。
在步驟(h)中，式(XIII)化合物與式(XIV)化合物在溶劑例如二甲基甲酰胺中反應形成中間體硫脲，然后將其用堿例如甲醇鈉處理。
在步驟(i)中，式(XVI)化合物與金屬硫氰酸鹽例如硫氰酸鉀在溶劑例如乙腈中反應。
在步驟(j)中，式(XVII)化合物與甲基化劑例如硫酸二甲酯在堿例如碳酸鉀存在下反應，隨后用常規(guī)的方法例如通過使用氫氧化鈉堿水解將中間體酯水解得到相應的羧酸，然后例如通過用草酰氯處理可以轉化為?；取?br> 在步驟(k)中，使用催化劑例如4-二甲基氨基吡啶，和在溶劑例如吡啶中。
在步驟(l)中，式(XIII)化合物與式(XV)化合物在溶劑例如二甲基甲酰胺中反應形成中間體硫脲，然后將其用堿例如甲醇鈉處理。
在步驟(m)中，式(XX)化合物通過用N-鹵代琥珀酰亞胺例如N-氯代琥珀酰亞胺或者N-溴代琥珀酰亞胺在溶劑例如四氯化碳中處理轉化為式(XIX)化合物，其中Ra是鹵素。
式(II)和(IV)化合物、尤其是其中Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5元碳環(huán)的式(II)和(IV)化合物，是新的并且構成了本發(fā)明的另一方面。
現(xiàn)在將通過下列實施例描述本發(fā)明。
實施例中間體和實施例的結構和純度通過1H-NMR和(在幾乎所有的情況下)質譜確定，即使下面未明確地指出。中間體A1-4-(4-氯苯基)苯甲醛 (a)將4-甲?；脚鹚?2.50克，2當量)、4-氯碘苯(1.98克，1當量)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.50克，0.05當量)、碳酸鈉水溶液(18毫升，2M溶液，2當量)和二甲氧基乙烷(50毫升)的混合物在回流和在氬氣下攪拌過夜，然后冷卻并且用乙酸乙酯稀釋。根據(jù)需要過濾混合物除去無機殘余物，然后連續(xù)地用檸檬酸水溶液和鹽水洗滌、干燥和蒸發(fā)。粗產物用色譜法(二氧化硅，5％乙酸乙酯的己烷溶液)純化；蒸發(fā)產物餾份得到一白色固體(1.32克，72％)。
(b)將4-氯代苯硼酸(19.4克，1當量)、4-溴代苯甲醛(22.9克，1當量)、乙酸鈀(II)(1.4克，0.05當量)、碳酸鈉水溶液(30.3克，144毫升的溶液，2當量)和二甲氧基乙烷(500毫升)的混合物在回流和在氬氣下攪拌2.5小時，然后蒸發(fā)至少量并且用二氯甲烷稀釋。接著如上述(a)中所述繼續(xù)進行處理得到相同的物質(25.2克，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.05(1H，s)，7.96(2H，d)，7.73(2H，d)，7.57(2H，d)，7.46(2H，d)；MS(AP+)實測值(M+1)＝217，C13H935ClO計算值216。中間體A2-N-甲基-4-(4-氯苯基)芐胺 將中間體A1(3.5克，1當量)、甲胺(32.3毫升2M的THF溶液，4當量)和無水硫酸鎂(4.47克，2當量)的混合物在室溫下攪拌16小時，然后過濾，用乙酸乙酯充分地洗滌固體，然后將合并的濾液蒸發(fā)得到白色固體(3.7克)。將該亞胺中間體懸浮在乙醇(100毫升)中，在冰中冷卻然后分批加入硼氫化鈉(0.61克，1當量)。移去冰浴，混合物在室溫下攪拌45分鐘然后在50℃下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，將水加入到殘余物中，將產物萃取至二氯甲烷中。干燥然后蒸發(fā)溶劑得到白色固體(3.56克)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51(4H，d)，7.40(4H，d)，3.79(2H，s)，2.48(3H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝232，C14H1435ClN計算值231。中間體A3-N-(2-二乙氨乙基)-4-(4-氯苯基)芐胺 將中間體A1(55.0克)、N，N-二乙基乙二胺(35.6毫升)、4A分子篩(37克)和二氯甲烷(1100毫升)的混合物在室溫下、在氬氣下反應16小時，不定期的攪拌。濾出固體然后用二氯甲烷洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)至黃色泡沫(72.4克)。如中間體A2中所描述的，該中間體亞胺在乙醇(850毫升)中用硼氫化鈉(8.7克)還原，生成黃色油狀的標題化合物(72.7克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.70(2H，t)，2.22(6H，s)，2.33(2H，t)，2.69(2H，br.m)，3.83(2H，s)，7.37-7.43(4H，m)，7.52-7.56(4H，m)。中間體A4-5-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶 將含有中間體A20(4.63克)的干燥二氯甲烷(100毫升)的溶液在氬氣下冷卻至-78℃，然后用20分鐘滴加DIBAL-H(26.7毫升，1.5M的甲苯溶液)。在-78℃下連續(xù)攪拌40分鐘，然后用15分鐘滴加2M鹽酸(52毫升)。使得該溶液緩慢地加熱至室溫，然后分離有機層，用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。色譜分離(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色固體的產物(3.03克，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H，t)，4.81(2H，d)，7.75(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.72(1H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝254，C13H10F3NO計算值253。中間體A5-5-甲?；?2-(4-三氟甲基苯基)吡啶 將活化了的二氧化錳(3.19克)加入到含有中間體A4(0.75克)的二氯甲烷(50毫升)的溶液然后在室溫下攪拌16小時。濾出固體然后將濾液蒸發(fā)至淺黃色固體(0.57克)。1H-NMR(CDCl3)δ7.7(2H，d)，7.96(1H，d)，8.21(2H，d)，8.27(1H，dd)，9.17(1H，d)，10.19(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝252，C13H8F3NO計算值251。中間體A6-2-(4-氯苯基)-4-氧代嘧啶-5-羧酸乙基酯 將21％w/v乙醇鈉(11.12毫升，2當量)的的乙醇溶液滴加至乙氧基丙二酸二乙基酯(3.03毫升，1當量)和4-氯代芐脒鹽酸鹽(4.23克，1當量)在乙醇(30毫升)中的懸浮液，然后將混合物加熱至回流4小時。冷卻之后，在真空中除去溶劑然后用乙醚研制殘余物。濾出固體，然后再懸浮在水中，酸化至pH2。濾出產物，用水洗滌然后干燥；產量2.94克。1H-NMR(d6-DMSO)1.29(3H，t)，4.26(2H，q)，7.65(2H，m)，8.18(2H，m)，8.65(1H，s)；MS(APCI-)實測值(M-1)＝277/279；C13H11ClN2O3計算值278/280。中間體A7-2-(4-氯苯基)-4-氯代嘧啶-5-羧酸乙基酯 將草酰氯(0.31毫升，2當量)加入到用冰冷卻的中間體A6(0.49克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，然后攪拌混合物3小時，加溫至室溫。蒸發(fā)揮發(fā)性組分得到白色固體產物(2.94克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.48(2H，q)，7.50(2H，m)，8.45(2H，m)，9.17(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝297；C13H10C12N2O2計算值296。中間體A8-2-(4-氯苯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯 將中間體A7(6.8克，1當量)、鋅粉(1.79克，1.2當量)、乙酸(1.57毫升，1.2當量)和THF(100毫升)的混合物在60℃、氬氣下攪拌18小時，然后加入另外部分的乙酸(1毫升)和鋅(1.0克)，使得該反應再繼續(xù)24小時。在真空中除去溶劑，在二氯甲烷和甲醇的混合物中處理該殘余物，通過過濾除去不溶的鋅粉。蒸發(fā)溶劑之后，產物從乙醇中結晶；產量2.02克。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.46(2H，q)，7.48(2H，m)，8.48(2H，m)，9.30(2H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝263；C13H11ClN2O2計算值262。中間體A9-5-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶 在1大氣壓下將中間體A41(0.96克)用10％鈀/炭(96毫克)在三乙胺(2毫升)和乙醇(20毫升)的混合物中氫化90分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，在乙酸乙酯中處理殘余物，用氯化銨水溶液和碳酸氫納水溶液連續(xù)洗滌。干燥然后蒸發(fā)得到標題化合物(0.77克)。1H-NMR(CDCl3)δ4.82(2H，s)，7.75(2H，m)，8.57(2H，m)，8.85(2H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝255；C12H9F3N2O計算值254。中間體A10-3-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲醇 將4-氯代三氟甲苯(27.1克，1.5當量)、3-羥基苯甲醇(12.4克，1當量)、氯化亞銅(I)(0.2克，0.02當量)、碳酸鉀(8.3克，0.6當量)、8-羥基喹啉(0.29克，0.02當量)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(50毫升)的混合物在150℃、氬氣下攪拌3天。冷卻之后，將殘余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥并且蒸發(fā)，隨后色譜分離(二氧化硅，二氯甲烷)得到標題化合物，為淡色的液體(11.3克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.88(1H，t)，4.69(2H，d)，6.97(1H，m)，7.04(3H，m)，7.17(1H，m)，7.36(1H，m)，7.57(2H，m)；MS(APCI-)實測值(M-1)＝267；C14H11F3O2計算值268。中間體A11-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲醛 將4-(三氟甲基)苯酚(4.86克，1當量)、4-氟代苯甲醛(3.22毫升，1當量)、碳酸鉀(4.15克，1當量)和二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在150℃、氬氣下攪拌3小時，然后倒入冰/水中。濾出沉淀，用水洗滌，然后用熱的乙醇萃取。過濾除去不溶的固體，蒸發(fā)濾液然后用硅膠色譜法純化。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(4H，m)，7.66(2H，m)，7.90(2H，m)，9.97(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝267；C14H9F3O2計算值266。中間體A12-(2-羥乙基)乙基氨基甲酸叔丁基酯 在1小時期間內、在0℃下將焦碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(15.5克，1當量)加入至2-(乙氨基)乙醇(7.5g，1當量)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。在室溫下攪拌16小時之后，蒸發(fā)溶劑然后蒸餾殘余物(115℃，0.6毫米汞柱)獲得標題化合物，為無色油(13.42克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t)，1.47(9H，s)，3.27(2H，q)，3.38(2H，t)，3.75(2H，t)。中間體A13-[2-(鄰苯二甲酰亞胺基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁基酯 將偶氮二甲酸二乙基酯(12.35克，1當量)滴加至中間體A12(13.42克，1當量)、鄰苯二甲酰亞胺(10.43克，1當量)和三苯基膦(18.6克，1當量)在THF(200毫升)中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑然后加入二乙醚。將溶液冷卻至0℃，過濾除去不溶的產物。蒸發(fā)溶劑，將殘余物加到柱(二氧化硅，9∶1己烷/乙酸乙酯)中獲得標題化合物，為無色油(17克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，m)，1.29(9H，s)，3.26(2H，m)，3.48(2H，m)，3.84(2H，t)，7.71(2H，m)，7.85(2H，m)。中間體A14-(2-氨乙基)乙基氨基甲酸叔丁基酯 將肼一水合物(5.2毫升，2當量)加入到中間體A13(17克，1當量)的乙醇(300毫升)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。濾出得到的固體然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物在二乙醚和氫氧化鈉(1M，150毫升)之間分配，干燥有機相(K2CO3)，除去溶劑獲得標題化合物，為黃色油(9.05克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t)，1.45(9H，s)，2.65(2H，q)，2.73(2H，t)，3.23(2H，m)。中間體A15-3-(4-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)丙-1-醇 在0℃下將含有硼烷的四氫呋喃(1.0M，44.5毫升，2.5當量)滴加至含有中間體A23(5.23克，1當量)的四氫呋喃(65毫升)的溶液中。使得該溶液加熱至室溫，連續(xù)攪拌16小時。通過加入水停止反應，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用碳酸氫納水溶液洗滌，干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)溶劑獲得殘余物，將殘余物加到柱(二氧化硅，二氯甲烷)中獲得標題化合物，為無色固體(4.31克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.67(2H，t)，3.45(2H，m)，7.32(2H，d)，7.64(2H，d)，7.78(2H，d)，7.86(2H，d)。中間體A16-3-(4-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)丙醛 將二甲基亞砜(2.36毫升，2.4當量)滴加至-55℃含有草酰氯(1.46毫升，1.1當量)的二氯甲烷(34毫升)的溶液中，該溶液攪拌2分鐘。將含有中間體A15(4.28克，1當量)的二氯甲烷(40毫升)溶液緩慢地加入至-55℃的所述溶液中，在加入三乙胺(9.7毫升，5當量)之前該溶液再攪拌10分鐘。再攪拌5分鐘之后，使得該反應混合物加溫至室溫然后用水稀釋。分離有機相，干燥(MgSO4)然后除去溶劑獲得標題化合物(3.48克)。1H-NMR(CDCl3)δ2.83(2H，m)，3.02(2H，t)，7.29(2H，d)，7.51(2H，d)，7.67(4H，s)，9.85(1H，s)。MS(APCI+)實測值(M+1)＝279；C16H13F3O計算值278。中間體A17-C-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)甲胺 在室溫并且攪拌下，將中間體A130(31克，1當量)的四氫呋喃(300毫升)溶液滴加至氫化鋁鋰的溶液(在四氫呋喃中1.0M，188毫升，1.5當量)。反應混合物攪拌8小時，隨后加入氯化銨(200毫升)然后加入水(200毫升)。得到的混合物通過硅藻土過濾，然后用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有機相，除去溶劑獲得標題化合物(26.7克)。1H-NMR(DMSO)δ3.89(2H，s)，7.52(2H，d)，7.73(2H，d)，7.82(2H，d)，7.98(2H，d)。中間體A18-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-(4′-三氟甲基苯基)芐胺 在室溫下用三乙酸基硼氫化鈉(11克，1.4當量)和乙酸(2.23克，1.05當量)處理含有中間體A17(9.3克，1當量)和1-乙基-4-哌啶酮(5.0毫升，1.05當量)的1，2-二氯乙烷(135毫升)溶液，該混合物攪拌24小時。通過加入氫氧化鈉(2M，125毫升)使反應停止然后用二乙醚萃取。干燥(MgSO4)有機相，蒸發(fā)溶劑獲得殘余物，其用己烷研制獲得標題化合物，為灰白色固體(8.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.48(3H，m)，2.01(4H，m)，2.38(2H，q)，2.55(1H，m)，2.92(2H，m)，3.88(2H，s)，7.43(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(4H，s)。中間體A120-(2-氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 將含有焦碳酸二叔丁基酯(6.58克，1當量)的四氫呋喃(100毫升)滴加至0℃下1，2-二氨基-2-甲基丙烷(8.86克，3.3當量)的四氫呋喃(100毫升)溶液中。然后在室溫下攪拌該溶液16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在氯化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。干燥(K2CO3)有機相，蒸發(fā)溶劑獲得標題化合物，為無色固體(5.45克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，s)，1.45(9H，s)，3.00(2H，d)。MS(APCI+)實測值(M+1)＝189；C9H2ON2O2計算值188。中間體A121-(2-乙氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 在室溫下攪拌含有中間體A120(5.45克，1當量)、碘乙烷(2.32毫升，1當量)和碳酸鉀(4克，1當量)和二甲基甲酰胺(80毫升)的混合物16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。干燥(K2CO3)有機層，蒸發(fā)溶劑，將殘余物加到柱(二氧化硅，10∶1二氯甲烷/甲醇)中獲得標題化合物，為淺棕色油(3.89克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.08(3H，t)，1.45(9H，s)，2.54(2H，q)，3.03(2H，m)。MS(APCI+)實測值(M+1)＝217；C11H24N2O2計算值216。中間體A122-N2-乙基-2-甲基丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽 將氯化氫(在二噁烷中4M，70毫升)加入到含有中間體A121(3.89克)的二噁烷(100毫升)溶液中，得到的懸浮液在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在二乙醚中，濾出并且收集得到的固體，獲得標題化合物，為無色固體(2.99克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(3H，t)，1.39(6H，s)，2.97(2H，q)，3.19(2H，s)。MS(APCI+)實測值(M+1)＝117；C6H16N2計算值116。中間體A123-2-(2-叔丁基氨乙基)鄰苯二甲酰亞胺
將含有2-溴甲烷鄰苯二甲酰亞胺(20克，2當量)、叔丁胺(41毫升，1當量)和碳酸鉀(10.86克，2當量)和二甲基甲酰胺(200毫升)混合物加熱至50℃48小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。干燥(K2CO3)有機相，除去溶劑獲得標題化合物，為橙黃色固體(18.93克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.85(2H，t)，3.77(2H，t)，7.72(2H，m)，7.85(2H，m)。中間體A124-N-叔丁基乙烷-1，2-二胺
將含有中間體A123(4克，1當量)和水合肼(1.58毫升，2當量)的甲基化酒精(100毫升)加熱至回流16小時。濾出固體，溶液直接用于下一步。
下列中間體通過制備中間體A1的方法制得
下列中間體通過制備中間體A2的方法制得
下列中間體通過制備中間體A3的方法制得
下列中間體通過制備中間體A4的方法制得
下列中間體通過制備中間體A5的方法制得
下列中間體通過制備中間體A6的方法制得
下列中間體通過制備中間體A7的方法制得
下列中間體通過制備中間體A16的方法制得
下列中間體通過制備中間體A18的方法制得，使用中間體A17和適當取代的1-烷基-4-哌啶酮
下列化合物市場上可買到中間體B1，2-硫尿嘧啶；中間體B2，5-甲基-2-硫尿嘧啶；中間體B3，5-乙基-2-硫尿嘧啶；中間體B4，5-丙基2-硫尿嘧啶；中間體B5，5，6-二甲基2-硫尿嘧啶；下列化合物可通過文獻方法獲得中間體B6，5-乙酯基-2-硫尿嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.794，64(1942))；中間體B7，5，6-三亞甲基-2-硫尿嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.3108，81(1959))；中間體B8，5，6-四亞甲基-2-硫尿嘧啶(J.Org.Chem.133，18(1953))；中間體B9，5-甲氧基-2-硫尿嘧啶(J.Chem.Soc.4590(1960))。中間體B10-5-(2-羥乙基)-2-硫尿嘧啶在攪拌下將含有甲酸乙酯(33.1毫升，2.1當量)和γ-丁內酯(15毫升，1當量)的乙醚(400毫升)溶液滴加至叔-丁醇鉀(52.5克，2.4當量)的四氫呋喃(400毫升)溶液中。使得混合物加溫至室溫，攪拌過夜。在真空中除去溶劑，加入2-丙醇(600毫升)和硫脲(29.7克，2當量)，混合物加熱至回流5小時。冷卻至室溫之后，濾出沉淀，溶于水(500毫升)中，用乙醚洗滌兩次。水溶液用乙酸酸化至pH5.5，濾出得到的沉淀，用水充分地洗滌，然后在真空中干燥；產量23.85克。1H-NMR(d6-DMSO)δ2.36(2H，t)，3.47(2H，m)，4.57(1H，m)，7.24(1H，s)，12.2 & 12.4(each 1H，brs)；MS(APCI-)實測值(M-H)＝171；C6H8N2O2S計算值172。中間體B111-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)乙酸乙基酯 在室溫下將二甲基甲酰胺(30毫升)中的靛紅酸酐(10克，1當量)滴加至氫化鈉(2.45克，在礦物油中60％，1當量)的二甲基甲酰胺(70毫升)中的懸浮液中。在加入溴乙酸乙酯(6.8毫升，1當量)之前攪拌反應混合物1小時，然后將得到的混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在水中，收集固體。通過從乙酸乙酯中結晶獲得標題化合物(10.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，4.27(2H，q)，4.82(2H，s)，6.96(1H，d)，7.33(1H，t)，7.74(1H，dt)，8.19(1H，dd)。中間體B112-(4-氧代-2-硫基-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)乙酸乙基酯 將含有中間體B111(2.64克，1當量)和硫脲(2.42克，4當量)的1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)加熱至180℃2小時。冷卻之后混合物用水處理，通過過濾收集得到的固體。將該固體加到柱(二氧化硅，2％甲醇/二氯甲烷)中獲得標題化合物，為無色固體(0.169克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，4.21(2H，q)，5.53(2H，brs)，7.46(1H，t)，7.53(1H，d)，7.81(1H，dt)，8.07(1H，dd)。中間體B113-3-[3-(1-苯基甲酰基)硫脲基]噻吩-2-羧酸甲基酯 將含有3-氨基-2-噻吩羧酸甲基酯(30克，1當量)和苯甲酰基異硫氰酸酯(46毫升，1.8當量)的丙酮(250毫升)加熱至65℃30分鐘。冷卻之后濃縮溶液，濾出得到的固體然后干燥(40.54克)。1H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，7.54(4H，m)，7.94(2H，m)，8.81(1H，d)，9.15(1H，brs)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝321；C14H12N2O3S2計算值320。中間體B114-2-硫基-2，3-二氫-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將氫氧化鉀(13.83克，2當量)溶于乙醇(1000毫升)中，然后在攪拌下倒入中間體B113(40.54克，1當量)中?；旌衔锛訜嶂粱亓?小時，冷卻之后通過過濾獲得標題化合物(17.32克)。1H-NMR(CDCl3)δ6.87(1H，d)，7.77(1H，d)，10.46(2H，brs)；MS(APCI-)實測值(M-1)＝183；C6H4N2OS2計算值184。
下列中間體通過制備中間體B10的方法制備
中間體B20-2-(4-氟芐硫基)-5-甲基嘧啶-4-酮將中間體B2(9.45克，1當量)、4-氟芐基氯(7.96毫升，1當量)、碳酸鉀(18.4克，2當量)和二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物在90℃、氬氣下攪拌16小時。在真空中除去DMF，加入水，將產物萃取至乙酸乙酯中。干燥有機層然后蒸發(fā)，將殘余物用石油醚研制獲得標題化合物，為白色固體(8.76克)。1H-NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s)，4.38(2H，s)，6.97(2H，m)，7.35(2H，m)，7.74(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝251；C12H11FN2OS計算值250。
下列中間體通過制備中間體B20的方法制備
下列中間體通過中間體B20的方法和適當?shù)钠S基氯制備。
中間體B37-2-(4-氟芐硫基)-5-羥甲基嘧啶-4-酮在氬氣和攪拌下將硼烷-四氫呋喃復合物(143毫升，2.2當量，在THF中1.0M)滴加至冰冷卻的含有中間體B24(20克，1當量)的無水THF(700毫升)的溶液中。在0℃下再過30分鐘之后，使得混合物加溫至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，在攪拌下加入50％乙酸水溶液(500毫升)，將混合物蒸干。殘余物用熱水(500毫升)浸漬5分鐘，然后濾出固體。用二氯甲烷萃取該固體和濾液，合并有機萃取液，用色譜法(二氧化硅，在二氯甲烷中2-8％甲醇)純化。蒸發(fā)產物餾份至白色固體(6.14克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ4.25(2H，S)，4.39(2H，S)，7.14(2H，t)，7.45(2H，m)，7.82(1H，brs)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝267；C12H11FN2O2S計算值266。中間體B38-2-(4-氟芐硫基)-5-異丙氧基羰基甲基嘧啶-4-酮將中間體B11(2.60克，1當量)、4-氟芐基溴(1.74毫升，1當量)和2-丙醇(50毫升)的混合物在回流下攪拌3小時，然后在真空中濃縮至淤漿，用乙醚稀釋。濾出固體，用乙醚洗滌然后干燥；收量2.87克。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.17(6H，d)，3.31(2H，s)，4.40(2H，s)，4.89(1H，m)，7.14(2H，t)，7.45(2H，m)，7.84(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝325；C15H17FN2O3S計算值324。中間體B40-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟芐硫基)-5-甲基-嘧啶-4-酮在室溫和氬氣下將中間體B20(6.30克，1當量)、碘醋酸叔丁基酯(6.1克，1當量)、二異丙基-乙胺(5.27毫升，1.2當量)和二氯甲烷(100毫升)的混合物攪拌16小時，然后用氯化銨水溶液和碳酸氫納水溶液洗滌該溶液，干燥然后蒸發(fā)。色譜法分離(二氧化硅，乙酸乙酯+0.5％v/v氨水)隨后從乙酸乙酯中結晶得到標題化合物，為白色固體(3.36克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.01(3H，d)，4.36(2H，s)，4.51(2H，s)，6.98(3H，m)，7.36(2H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝365；C18H21FN2O3S計算值364。
下列中間體通過制備中間體B40的方法制備
下列中間體通過制備中間體B20的方法制備
中間體B56-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟芐硫基)-5-氯-嘧啶-4-酮在回流和氬氣下將中間體B41(7.45克，1當量)、N-氯代琥珀酰亞胺(2.84克，1當量)和四氯化碳(150毫升)的混合物攪拌2小時，然后蒸發(fā)該溶液。色譜分離(二氧化硅，乙酸乙酯)隨后用乙醚研制得到標題化合物，為白色固體(4.45克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.40(2H，s)，4.50(2H，s)，6.99(2H，m)，7.35(2H，m)，7.40(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝385/387；C17H18ClFN2O3S計算值384/386。中間體B57-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟芐硫基)-5-溴-嘧啶-4-酮按照中間體B56那樣制備，但是使用N-溴代琥珀酰亞胺代替N-氯代琥珀酰亞胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.40(2H，s)，4.49(2H，s)，6.99(2H，m)，7.35(2H，m)，7.53(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝429/431；C17H18BrFN2O3S計算值428/430。中間體B58-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-(4-氟芐硫基)-5-甲亞磺?；奏?4-酮將間-氯代過苯甲酸(0.93克)加入到冰冷卻的中間體B53(1.50克)在二氯甲烷(20毫升)中的淤漿。使得得到的溶液加溫至室溫，攪拌30分鐘，然后用碳酸氫納水溶液洗滌。色譜分離(二氧化硅，在乙酸乙酯中3-8％甲醇)得到標題化合物，為白色固體(1.15克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.94(3H，s)，4.51(4H，m)，7.01(2H，m)，7.37(2H，m)，7.60(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝413；C18H21FN2O4S2計算值412。中間體B60-1-(羧甲基)-2-(4-氟芐硫基)-5-甲基嘧啶-4-酮 在氬氣下將中間體B40(3.88克)加入到含有三氟乙酸(10毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑然后用乙醚研制得到標題化合物，為白色固體(3.04克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.81(3H，d)，4.42(2H，s)，4.66(2H，s)，7.14(2H，m)，7.47(2H，m)，7.63(1H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝309；C14H13FN2O3S計算值308。
下列中間體通過制備中間體B60的方法制備 中間體B80-1-(N-甲基-N-(4-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-疊氮乙基)嘧啶-4-酮
將實施例39(1.88克，1當量)、甲磺酸酐(0.713克，1.2當量)、三乙胺(0.665毫升)和二氯甲烷(20毫升)的混合物在0℃下攪拌4小時。用水洗滌該溶液，干燥然后蒸發(fā)至淡色的泡沫(2.4克)。將該泡沫溶于二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入疊氮化鈉(0.266克，1.2當量)，在氬氣、室溫下將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配，干燥有機層然后蒸發(fā)。色譜分離(二氧化硅，乙酸乙酯)得到標題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.66(2H，m)，2.88(3H，s)，3.60(2H，m)，4.46-4.64(6H，m)，6.84-7.50(12H，m)，8.02(1H，s)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝577/579；C29H26ClFN6O2S計算值576/578。
下列化合物通過制備化合物B80的方法制備
實施例1-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基-羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮酒石酸氫鹽
在室溫下將中間體A30(0.403克，1當量)、中間體B62(0.371克，1當量)、HATU(0.426克，1.2當量)、二異丙基乙胺(0.482毫升，2.4當量)和二氯甲烷(15毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用氯化銨水溶液和碳酸氫納水溶液洗滌。干燥有機層然后蒸發(fā)，產物用色譜法純化(二氧化硅，在二氯甲烷中5％甲醇)。蒸發(fā)產物餾份至白色泡沫(0.627克)。將該游離堿(0.612克)溶于甲醇(10毫升)中，加入酒石酸(0.14克)，該混合物攪拌5分鐘然后蒸發(fā)。用乙醚研制得到酒石酸氫鹽，為白色固體(0.622克)。1H-NMR(d6-DMSO，約1∶1旋轉異構體混合物)δ0.96(3H，m)，1.07(6H，m)，2.27(2H，m)，2.59(2H，m)，2.84(2H，m)，3.37/3.50(4H，m)，4.26(2H，s)，4.39/4.43(2H，2xs)，4，64/4.72(2H，2xs)，4，94/5.09(2H，2xs)，7.11/7.14(2H，2xm)，7.36-7.49(5H，m)，7.63/7.72(2H，2xd)，7.84(4H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝655；C35H38F4N4O2S計算值654。實施例2-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮酒石酸氫鹽 通過實施例1的方法由中間體A31和B62制備。1H-NMR(d6-DMSO，約2∶1旋轉異構體混合物)δ0.93(6H，m)，1.08(3H，m)，2.27(2H，m)，2.66(4H，m)，3.39/3.45(4H，m)，4.21(2H，s)，4.39/4.42(2H，2xs)，4，66/4.77(2H，2xs)，4，97/5.10(2H，2xs)，7.09/7.12(2H，2xt)，7.42/7.49(2H，2xt)，7.79/7.86(1H，2xdd)，7.87(2H，d)，7.97/8.06(1H，2xdd)，8.28(2H，d)，8.62/8.71(2H，2xs)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝656；C34H37F4N5O2S計算值655。實施例3(a)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮 將中間體B69(87.1克，0.26摩爾)懸浮在二氯甲烷(2.9升)中。加入1-羥基苯并三唑水合物(35.2克，0.26摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(99.7克，0.52摩爾)，懸浮液攪拌45分鐘，在此期間得到完全的溶液。中間體A30(91.2克，0.26摩爾)以在二氯甲烷(100毫升)中的溶液用5分鐘加入，該溶液攪拌4小時。加入飽和的氯化銨溶液∶水混合物(1∶1，1升)，該溶液攪拌10分鐘。分離有機相，用飽和的氯化銨∶水混合物(1∶1，1升)萃取，萃取液pH為6。分離有機相，然后用含有乙酸(10毫升)的水(1升)萃取，萃取液pH為5。分離二氯甲烷層然后用飽和的碳酸鈉溶液∶水∶飽和的鹽水混合物(1∶3∶0.2，1升)萃取，pH為10.5，然后用飽和的鹽水∶水混合物(1∶1，1升)萃取。在脫色炭(35克)存在下用無水硫酸鈉干燥該褐色溶液，過濾然后在真空中除去溶劑得到深棕色泡沫。將該泡沫溶于乙酸異丙酯(100毫升)中，在真空中除去溶劑。將深棕色粘的殘余物溶于沸騰的乙酸異丙酯(500毫升)中，冷卻至室溫，加入晶種然后攪拌過夜。濾出生成的淺色膏狀固體，用乙酸異丙酯(100毫升)洗滌。固體在燒結中吸干1小時，然后從乙酸異丙酯(400毫升)中重結晶。攪拌過夜之后，濾出形成的固體，用乙酸異丙酯(80毫升)洗滌然后在真空中干燥得到標題化合物，110克，63.5％收率。1H-NMR(CDCl3)，約1.9∶1旋轉異構體混合物)δ0.99(6H，t)，2.10(2H，m)，2.50(4H，q)，2.58/2.62(2H，2xt)，2.70/2.82(2H，2xt)，2.86(2H，t)，3.28/3.58(2H，2xt)，4.45/4.52(2H，2xs)，4.68/4.70(2H，2xs)，4.93(2H，s)，6.95(2H，m)，7.31(2H，d)，7.31/7.37(2H，2xm)，7.48/7.52(2H，d)，7.65(2H，m)，7.72(2H，m)；MS(APCI)(M+H)+667；熔點125℃(通過DSC-不對稱吸熱)。實施例3(b)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮酒石酸氫鹽通過實施例1的方法由中間體A30和B69制備。1H-NMR(d6-DMSO，約1∶1旋轉異構體混合物)δ0.92/0.99(6H，2xt)，1.99(2H，m)，2.54(6H，m)，2.68/2.74(4H，m)，3.36(2H，m)，4.21(2H，s)，4.37/4.44(2H，2xs)，4，63/4.74(2H，2xs)，4，89/5.13(2H，2xs)，7.08/7.14(2H，2xm)，7.36-7.50(4H，m)，7.64/7.70(2H，2xd)，7.83(4H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝667；C36H38F4N4O2S計算值666。實施例3(c)-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮鹽酸鹽在攪拌下將來自實施例3(a)的游離堿(3.00克，0.0045摩爾)懸浮在異丙醇(30毫升)中，然后加溫至45℃得到透明溶液。然后將溶液冷卻至室溫，加入濃鹽酸(0.40毫升，0.045摩爾)。然后在冷卻至0℃之前，將得到的淤漿在室溫下攪拌35分鐘，然后過濾淤漿，用異丙醇(10毫升)洗滌，隨后用庚烷(30毫升)洗滌，然后在真空下干燥得到標題化合物，為白色固體(3.00克，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，t)，2.08(2H，m)，2.82(2H，t)，2.99(2H，t)，3.19(4H，m)，3.35(2H，m)，3.97(2H，s)，4.42(2H，s)，4.81(2H，s)，4.99(2H，s)，6.87(2H，t)，7.26(2H，t)，7.33(2H，d)，7.41(2H，d)，7.53(2H，d)，7.71(2H，d)，11.91(1H，s)。實施例4-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮酒石酸氫鹽 通過實施例1的方法由中間體A31和B69制備。1H-NMR(d6-DMSO，約3∶1旋轉異構體混合物)δ0.92/0.98(6H，t)，1.99(2H，m)，2.53(6H，m)，2.68/2.75(4H，m)，3.41(2H，m)，4.22(2H，s)，4.37/4.42(2H，2xs)，4，66/4.79(2H，2xs)，4，93/5.13(2H，2xs)，7.07/7.12(2H，2xt)，7.39/7.47(2H，2xt)，7.77/7.86(1H，2xdd)，7.87(2H，d)，7.98/8.05(1H，2xdd)，8.28(2H，d)，8.61/8.69(1H，2xs)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝668；C35H37F4N5O2S計算值667。實施例5-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮酒石酸氫鹽 通過實施例1的方法由中間體A33和B69制備。1H-NMR(d6-DMSO，約3∶1旋轉異構體混合物)δ0.92/1.09(6H，t)，1.96(2H，m)，2.60(6H，m)，2.75(4H，m)，3.48(2H，m)，4.23(2H，s)，4.38/4.40(2H，2xs)，4，65/4.81(2H，2xs)，4，97/5.11(2H，2xs)，7.07/7.10(2H，2xt)，7.38/7.44(2H，2xt)，7.91(2H，d)，8.57(2H，d)，8.84/8.93(2H，2xs)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝669；C34H36F4N6O2S計算值668。實施例6-1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-氨乙基)嘧啶-4-酮鹽酸鹽 將含有中間體B80(0.228克)的乙醇(20毫升)溶液用10％鈀/炭(0.09克)在大氣壓下氫化2天。濾出催化劑，在真空中除去溶劑，將得到的油用色譜法(二氧化硅，在二氯甲烷中10％甲醇氨)純化。將游離堿溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入含有等摩爾量的氯化氫的乙醚溶液。在真空中除去溶劑，然后用醚研制殘余物；產量0.132克。1H-NMR(d6-DMSO，約2∶1旋轉異構體混合物)δ2.58(2H，m)，2.87/2.99(3H，2xs)，2.99(2H，m)，4.40/4.45(2H，2xs)，4.57/4.66(2H，2xs)，4.97/5.00(2H，2xs)，7.16(2H，m)，7.33/7.38(2H，2xd)，7.4-7.7(9H，m)，8.0(2H，brm)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝551/553；C29H28ClFN4O2S計算值550/552。實施例7-1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-乙酰氨基乙基)嘧啶-4-酮 將含有實施例6的化合物(0.173克，1當量)、乙酸酐(0.033毫升，1.1當量)和二異丙胺(0.066毫升，1.2當量)的二氯甲烷(10毫升)溶液在室溫下攪拌過夜。該溶液用氯化銨水溶液和碳酸氫納水溶液洗滌，然后干燥有機層并且蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制得到標題化合物，為白色固體(0.156克)。1H-NMR(CDCl3)，約2∶1旋轉異構體混合物)δ1.96(3H，s)，2.64(2H，m)，2.96/3.10(3H，2xs)，3.49(2H，m)，4.46-4.64(6H，m)，6.77(1H，brt)，6.97-7.16(3H，m)，7.26-7.49(10H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝593/595；C31H30ClFN4O3S計算值592/594。實施例8-1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(二甲基氨甲基)嘧啶-4-酮 將甲磺酸酐(0.134克，1.2當量)加入到0℃、含有實施例37的化合物(0.40克，1當量)和三乙胺(0.124毫升，1.4當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，然后在該溫度下攪拌4小時?；旌衔镉盟礈欤稍锶缓笳舭l(fā)生成甲磺酸鹽，為淺黃色固體。將該固體溶于2M含有二甲胺的THF(10毫升)溶液中，在室溫下攪拌16小時。在真空中除去溶劑和過量的二甲胺，產物用色譜法(二氧化硅，在乙酸乙酯中5-20％甲醇，然后在二氯甲烷中1-10％甲醇氨)純化得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，t)，2.28/2.30(each 3H，s)，2.46-2.65(6H，m)，3.26/3.56(2H，2xt)，3.33/3.36(2H，2xs)，4.46/4.53/5.54/4.90(4H，4xs)，4.67(2H，s)，6.98(2H，m)，7.21-7.50(11H，m)；MS(APCI+)實測值(M+1)＝650/652；C35H41ClFN5O2S計算值649/651。
下列實施例通過實施例1的方法制備，除了在少數(shù)情況下使用EDC(2當量)和羥基苯并三唑(1當量)代替HATU和二異丙胺之外，基本上類似的步驟。如其中所指出的，隨后視情況通過實施例1或者6的方法來制備鹽
下列化合物通過實施例7的方法來制備 下列化合物通過中間體B60的方法來制備。鹽通過實施例1的方法來制備 生物學數(shù)據(jù)1.用于Lp-PLA2抑制的篩選通過在37℃下在含有150mM NaCl、pH7.4的50mM HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸)緩沖劑中測量人造底物(A)的周轉率來測定酶活性。
在96孔的滴定板中進行試驗。
使用鋅螯合柱、藍色瓊脂糖親和色譜法和陰離子交換柱從桿狀病毒感染的Sf9細胞中提純重組體Lp-PLA2至同種性。繼純化和超濾之后，該酶以6毫克/毫升在4℃下儲存。使用自動機建立化合物或者賦形劑加上緩沖劑的試驗板，體積為170μl。通過加入20μl 10x底物(A)開始反應，得到最終的底物濃度為20μM，以及通過加入10μl稀釋的酶得到最終0.2nM Lp-PLA2。使用帶有自動混合的板閱讀器在405nm和37℃下跟隨反應20分鐘。以吸光度的變化率測定反應速率。
結果如上所述測試實施例中所述的化合物，IC50值的范圍為＜0.1nM-10μM。
權利要求
1.式(I)化合物 其中Ra是氫、鹵素、C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基、羥基C(1-3)烷基、C(1-3)烷硫基、C(1-3)烷亞磺?；被鵆(1-3)烷基、單或二C(1-3)烷氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷氧基C(1-3)烷羰基氨基C(1-3)烷基、C(1-3)烷磺?；被鵆(1-3)烷基、C(1-3)烷羧基，或C(1-3)烷羧基C(1-3)烷基；Rb是氫、鹵素、C(1-3)烷基，或羥基C(1-3)烷基，條件是Ra和Rb不同時為氫；或Ra和Rb一起是(CH2)n其中n是3或4，與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子形成稠合的5-或6-元碳環(huán)；或Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的稠合的苯并環(huán)或雜芳基環(huán)，所述取代基選自鹵素、C(1-4)烷基、氰基、C(1-4)烷氧基或C(1-4)烷硫基，或單-全氟C(1-4)烷基；Rc是氫或C(1-3)烷基；R2是芳基或雜芳基基團，任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基選自C(1-18)烷基、C(1-18)烷氧基、C(1-18)烷硫基、芳基C(1-18)烷氧基、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基、單-全氟C(1-4)烷氧基芳基，和芳基C(1-4)烷基；R3是氫、可以未被取代或被1、2或3個取代基取代的C(1-6)烷基，所述取代基選自羥基、鹵素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、單或二(羥基C(1-6)烷基)氨基和N-羥基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷氨基；或R3是Het-C(0-4)烷基，其中Het是包括通過碳環(huán)原子結合的N和任選O或S的5-7元雜環(huán)，其中N可以被COR6、COOR6、CONR8R9、或任選被1、2或3個取代基取代的C(1-6)烷基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、OR6、COR6、羧基、COOR6、CONR8R9或NR8R9；R4是任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的芳基或雜芳基環(huán)，所述取代基選自C(1-18)烷基、C(1-18)烷氧基、C(1-18)烷硫基、芳基C(1-18)烷氧基、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基和單-全氟C(1-4)烷氧基；R5是另外任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代的芳基或雜芳基環(huán)，所述取代基選自C(1-18)烷基(優(yōu)選C(1-6)烷基)、C(1-18)烷氧基(優(yōu)選C(1-6)烷氧基)、C(1-18)烷硫基(優(yōu)選C(1-6)烷硫基)、芳基C(1-18)烷氧基(優(yōu)選芳基C(1-6)烷氧基)、羥基、鹵素、CN、COR6、羧基、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、單-全氟C(1-4)烷基和單-全氟C(1-4)烷氧基；R6和R7獨立地是氫或C(1-20)烷基，例如C(1-4)烷基；R8和R9可以相同或不同，各自選自氫、C(1-12)烷基；或R8和R9與連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一個或多個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且任選被一個或兩個選自羥基、氧代、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基CO、芳基、或芳烷基取代；或R8和R9可以相同或不同，各自選自CH2R10、CHR11CO2H或其鹽，其中R10是COOH或其鹽、COOR12、CONR6R7、CN、CH2OH或CH2OR6；R11是氨基酸側鏈例如來自絲氨酸的CH2OH；R12是C(1-4)烷基或藥學上可接受的在體內可水解的酯基；n是1-4的整數(shù)；X是O或S；Y是(CH2)p(O)q，其中p是1、2或3，q是0或p是2或3以及q是1；以及Z是O或化學鍵。
2.權利要求1中要求保護的化合物，其中Ra包括氯、溴、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、羥甲基、羥乙基、甲硫基、甲亞磺酰基、氨乙基、二甲基氨甲基、乙酰氨乙基、2-(甲氧基乙酰氨基)乙基、甲磺?；币一?、乙基羧基、甲磺酰氨乙基、(甲氧基乙酰氨基)乙基和異丙基羧甲基。
3.權利要求1或2中要求保護的化合物，其中Rb是氫或者甲基。
4.權利要求1中要求保護的化合物，其中Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5-元碳環(huán)或稠合的苯并環(huán)或者分別選自苯并、吡啶并和噻吩并的雜芳基環(huán)。
5.權利要求1-4中任一項要求保護的化合物，其中Rc是氫或者甲基。
6.權利要求1-5中任一項要求保護的化合物，其中X是S。
7.權利要求1-6中任一項要求保護的化合物，其中Y是CH2。
8 權利要求1-7中任一項要求保護的化合物，其中Z是直接鍵。
9.權利要求1-8中任一項要求保護的化合物，其中R2是芳基，任選被1、2、3或4個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基選自C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷硫基、羥基、鹵素、CN、單-全氟C(1-4)烷基、單-全氟C(1-4)烷氧基芳基和芳基C(1-4)烷基。
10.權利要求1-9中任一項要求保護的化合物，其中R2任選被鹵素取代的苯基。
11.權利要求1-10中任一項要求保護的化合物，其中R2是任選被1-3個氟原子取代的苯基。
12.權利要求1-11中任一項要求保護的化合物，其中R3是被選自NR8R9的取代基取代的C(1-3)烷基；或者R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是包含N的5-7元雜環(huán)，其中N可以被C(1-6)烷基取代。
13.權利要求1-12中任一項要求保護的化合物，其中R3是2-(二乙基氨基)乙基。
14.權利要求1-13中任一項要求保護的化合物，其中R4是苯基。
15.權利要求1-14中任一項要求保護的化合物，其中R5是被三氟甲基、優(yōu)選在4-位取代的苯基。
16.權利要求1-15中任一項要求保護的化合物，其中R4和R5一起形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分。
17.式(IA)化合物 其中Ra、Rb、Rc、n、R2、R3、R4、R5和X如權利要求1中所定義。
18.式(IB)化合物 其中Ra和Rb與連接它們的嘧啶環(huán)碳原子一起形成稠合的5元碳環(huán)；R2CH2X是4-氟芐硫基；R3是被NR8R9取代的C(1-3)烷基；或者R3是Het-C(0-2)烷基，其中Het是包含N的5-7元雜環(huán)，其中N可以被C(1-6)烷基取代；R4和R5形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分；R8和R9可以相同或不同，各自選氫或C(1-6)烷基；以及X是S。
19.權利要求1中要求保護的化合物選自1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基吡啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-氨乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-乙酰氨基乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(二甲基氨甲基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-羥基-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基-甲基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；(±)-1-(N-(1-(二乙基氨基)乙基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)苯基)乙基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(1-哌啶基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基-甲基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-丙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-丙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙氧羰基甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-異丙氧羰基甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-羥甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-羥甲基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(4-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-羥乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-羥乙基)-嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-羥乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-羥乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-二甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-四亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-四亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-四亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-氯代嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-氯代嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-氯代嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-溴代嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-氯苯基)芐基)-氨基羰基-甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-溴代嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲氧基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲氧基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙氧基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙氧基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲硫基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲硫基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲亞磺?；奏?4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-5-基-甲基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-甲亞磺?；奏?4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(2，3-二氟代芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基-羰基甲基)-2-(3，4-二氟代芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基-羰基甲基)-2-(2，3，4-三氟代芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基-羰基甲基)-2-(2-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(1-哌啶基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(3-(4-三氟甲基苯氧基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯氧基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)丙基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)丙基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基聯(lián)苯-4-氧基)乙基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-乙基嘧啶-4-酮；1-(N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基-羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-乙氨基-2-甲基丙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；N-(2-叔丁基氨乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；N-(2-二乙氨乙基)-2-[2-(4-氟芐硫基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)-乙酰胺；N-(2-二乙氨乙基)-2-[2-(4-氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)-乙酰胺；乙基-{2-[{2-(4-氟芐硫基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫環(huán)戊二烯并嘧啶-1-基]-乙?；鶀-{4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯；1-(N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(1-異丙基哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)-氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-氨乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-乙酰氨基乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-甲磺酰氨乙基)嘧啶-4-酮；1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基-羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5-(2-(甲氧基乙酰氨基)乙基)嘧啶-4-酮；或者1-(N-(2-(乙氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫基-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮；或者其藥學上可接受的鹽。
20.包括權利要求1中要求的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
21.權利要求1中要求保護的式(I)化合物用于治療。
22.權利要求1中要求保護的式(I)化合物用于生產用于一級和二級預防急性冠狀動脈疾病的藥物的用途。
23.權利要求22中的用途，其中冠狀動脈疾病是由動脈粥樣硬化引起的。
24.權利要求1中要求保護的的式(I)化合物用于生產用于治療與酶Lp-PLA2活性有關的疾病的藥物的用途。
25.制備權利要求1中定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)將式(II)化合物 其中X、n、R、Ra、Rb和R2如在上文中所定義，與式(III)化合物R5ZR4-YRcNHR3(III)其中Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義，在形成酰胺的條件下反應；(b)將式(IV)化合物 其中X、Ra、Rb和R2如在上文中所定義，與式(V)化合物R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1(V)其中n、R3、R4、R5、Rc、Y和Z如在上文中所定義，L1是離去基團例如鹵素，例如溴、碘或者三氟甲磺酸基，在堿例如仲或叔胺例如二異丙基乙胺存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中反應；(c)當X是S時，將式(VI)化合物 其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義，與式(VII)化合物R2-CH2-L1(VII)其中R2和L1如在上文中所定義，在堿例如仲或叔胺例如二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中反應；(d)當X是O時，將式(VIII)化合物 其中n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、Y和Z如在上文中所定義，L2是離去基團例如鹵素或烷硫基例如甲硫基，與式(IX)化合物R2-CH2-OH (IX)其中R2如在上文中所定義，在堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在惰性溶劑例如吡啶中反應；或(e)通過官能團修飾、使用本領域技術人員熟知的方法將式(I)化合物轉化為另一個式(I)化合物，例如通過與?；瘎├缫音磻獙⑵渲蠷a是氨基烷基的式(I)化合物轉化至其中Ra是烷基羰基氨基烷基的式(I)化合物。
全文摘要
式(I)的嘧啶酮化合物是酶Lp－PLA
文檔編號A61P29/00GK1418199SQ01806521
公開日2003年5月14日 申請日期2001年2月13日 優(yōu)先權日2000年2月16日
發(fā)明者迪爾德麗·M·B·?；? 羅伯特·J·艾夫, 科林·A·利奇, 伊凡·L·平托, 斯蒂芬·A·史密斯, 史蒂文·J·斯坦韋 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司