專利名稱：用于抗充血性心力衰竭的噠嗪基苯基腙的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噠嗪基苯基腙化合物及其藥物可接受的鹽和酯。本發(fā)明還涉及含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的化合物增加了心肌收縮蛋白的鈣敏感度并因此用于治療充血性心力衰竭。
充血性心力衰竭的特征在于心肌輸出的減少和左右心室填充壓的增加。這些血液動力學(xué)狀況導(dǎo)致了呼吸困難、疲勞和水腫的癥狀。
心肌的收縮是鈣與收縮蛋白的結(jié)合引起的。一系列磷酸二酯酶同功酶III(PDE III)抑制劑用于治療充血性心力衰竭的臨床試驗。這些化合物增加了心肌的收縮性并導(dǎo)致血管擴(kuò)張。但是，已知長時間使用那些化合物會引起心肌中鈣的過負(fù)荷并引起心率不齊。因此，需要研究其作用機(jī)理能增加心臟收縮性而不引起鈣的過負(fù)荷的藥物。收縮蛋白的鈣敏感度的增加將遵循上述機(jī)理。
噠嗪基苯基腙化合物較早前在歐洲專利申請EP383449中有描述。該化合物顯示了與心肌收縮蛋白相關(guān)的鈣依賴，以及PDEIII抑制活性。在具體實施例中公開了一種1-乙?；?1-苯基亞甲基衍生物(實施例16)。1-乙?；?1-苯基亞甲基衍生物對于心臟收縮性具有一定作用，但并不增加收縮蛋白的鈣敏感度。
某些噠嗪基苯基腙在歐洲專利申請EP223937和EP280224中作為中間體。但是，對這些化合物并未具體表征。Mertens，A.等在J.Med.Chem.1990，33，2870-2875中公開了作為中間體的噠嗪基苯基腙的苯基、4-甲氧基苯基和2-羥基苯基衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物及其藥物可接受的鹽和酯對于增加心肌收縮蛋白的鈣敏感度很有效 其中，R1至R4是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、羧烷基、羥烷基或鹵代烷基，或R2和R3形成5-7個碳原子的環(huán)，R5至R9是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、?；?、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氧基、鹵素、氰基、硝基、羧基、烷基磺?；喕酋０被蛉谆?，其中，上述定義的各芳基殘基-其自身或作為其它基團(tuán)的一部分-可以被取代，前提是a)當(dāng)R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氫且R4是甲基時，R7不是氫或甲氧基，以及b)當(dāng)R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氫且R4是甲基時，R9不是羥基。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽和酯用作藥物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氫、R4是甲基且R7是氫或甲氧基，以及R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氫、R4是甲基且R9是羥基。
優(yōu)選的一類化合物及其藥物可接受的鹽和酯是以下的式(I)化合物，其中R5至R9分別是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6酰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷氨基、C6-10芳氧基、鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基磺?；?、亞磺酰氨基或三氟甲基。該類化合物及其藥物可接受的鹽和酯的亞類是以下的式(I)化合物，其中R5至R9分別是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。該類化合物及其藥物可接受的鹽和酯的亞類是以下的式(I)化合物，其中R5是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基，最優(yōu)選羥基或硝基。
優(yōu)選的另一類化合物及其藥物可接受的鹽和酯中，R1至R4分別是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6羧烷基、C1-6羥烷基或C1-6鹵代烷基，或R2和R3形成苯環(huán)。該類化合物及其藥物可接受的鹽和酯的亞類是以下的式(I)化合物，其中R1-R3分別是氫或C1-6烷基。
在這些優(yōu)選的化合物類別中，各芳基殘基-其自身或作為其它基團(tuán)的一部分-被1-3個，優(yōu)選1-2個以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6?；?、C1-6羧烷基、苯基、萘基、鹵代苯基、鹵代萘基、芐基、苯乙基、鹵代芐基、鹵代苯乙基、萘甲基、萘乙基、C4-7環(huán)烷基、C1-4烷基C4-7環(huán)烷基、單C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、C1-6烷?；被?、苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、氰基、硫羥基或C1-6烷基硫代。
式(I)的化合物含有一個或多個不對稱中心，它們并因此以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括二者的混合物或分離的各異構(gòu)體。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的具體化合物包括(R)-6-{4-[N’-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；6-{4-[N’-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-{N’-[1-(2，5-二羥基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-{N-[1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)亞乙基]肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-{N’-[雙-(2，4-二羥基-苯基)-亞甲基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-{N’-[1-(2，4-二羥基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮；2，6-二羥基-3-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-苯甲酸乙酯；和6-{4-[N’-(3-乙基-2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮。
本發(fā)明的化合物是通過如線路1所示的羰基化合物和肼的已知縮合反應(yīng)制備的。
線路1.腙 其中Ar是 且R1至R9如上定義。
肼(III)的適宜制備方法是苯胺的重氮化并作為單罐合成還原。線路2示意了該反應(yīng)。
線路2.肼其中Ar同上。 2)SnCl2，HCl3)NaOH其中Ar同上。
式(II)和(IV)的化合物可從市場購得和采用文獻(xiàn)中已知的方法制備。
一般方法1在R4是氫的情況下，線路1的反應(yīng)通常采用以下方式進(jìn)行在諸如乙醇、2-丙醇、乙腈或乙酸的適宜溶劑中將化合物(II)和(III)的混合物回流24小時。過濾產(chǎn)物(I)。
一般方法2在R4不是氫的情況下，線路1的反應(yīng)通常采用以下方式進(jìn)行在惰性氣氛下于140-170℃加熱化合物(II)和(III)的純凈混合物。
當(dāng)應(yīng)用時，化合物的鹽和酯可采用已知方法制備。生理可接受的鹽作為活性藥物使用。但是，優(yōu)選的是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。生理可接受的酯也可作為活性藥物使用，其例子是與脂族或芳族醇的酯。
此處使用的術(shù)語“烷基”—其自身或作為其它基團(tuán)的一部分—包括具有最多18個碳原子，優(yōu)選1-8個碳原子，最優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。此處使用的術(shù)語“低級烷基”—其自身或作為其它基團(tuán)的一部分—包括具有1-7個，優(yōu)選1-4個，最優(yōu)選1或2個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。烷基和低級烷基的具體例子分別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、辛基、癸基和十二烷基，包括其多種支鏈異構(gòu)體。
此處使用的術(shù)語“?；薄渥陨砘蜃鳛槠渌鶊F(tuán)的一部分—是指烷基羰基或鏈烯基羰基，烷基和鏈烯基定義同上。
此處使用的術(shù)語“芳基”—其自身或作為其它基團(tuán)的一部分—是指在環(huán)部分含6-10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)。芳基的具體例子是苯基、萘基等。相應(yīng)地，“芳?；笔侵阜蓟驶?br> 此處使用的術(shù)語“烷氧基”—其自身或作為其它基團(tuán)的一部分—包括與氧原子鍵連的如上定義的烷基。相應(yīng)地，“芳氧基”是與氧原子鍵連的芳基。
此處用于與各自基團(tuán)連接的術(shù)語“取代的”是指諸如氟、氯、溴、碘或三氟甲基之類的鹵素取代基、氨基、烷基、烷氧基、芳基、烷芳基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、羥基、烷氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基或烷基硫代取代基。
“取代的”基團(tuán)可含有1-3個、優(yōu)選1或2個上述取代基。
本發(fā)明的化合物可以治療有效量向患者給藥，根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀、給藥途徑和使用的受磷蛋白抑制劑，所述有效量的范圍一般是每日0.1-500mg。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的原則配制為制劑形式。給患者服用的可以是片劑、糖衣丸、膠囊、栓劑、乳液、懸浮液或溶液形式的化合物本身或與適合藥物賦形劑的混合物。選擇用于組合物的適當(dāng)成分對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是常規(guī)的。顯然，還可以使用適合的載體、溶劑、凝膠劑、分散劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、濕潤化合物和本技術(shù)領(lǐng)域通常使用的其它成分。含活性化合物的組合物經(jīng)腸道或腸胃外給藥，優(yōu)選的路徑是口服。組合物中活性化合物的含量是組合物總重量的約0.5-100％，優(yōu)選約0.5-20％。
采用以下實驗證明本發(fā)明化合物的用途。
實驗1.去皮心肌纖維中的鈣敏化效應(yīng)方法切出豚鼠的心臟并用由乙酸鉀74.7、EGTA-Na210、MgSO45.4、ATP-Na24、MOPS20(mM)組成的、pH7.0(用1M KOH)的冰冷卻的皂甙(125mg/l)去皮溶液灌注。解剖左心室乳頭肌并于10Watt超聲處理60秒。超聲探頭與乳頭肌間的距離是10mm。在同樣的溶液中從超聲處理后的乳頭肌表面解剖出纖維(直徑＜200μm)。
將纖維粘結(jié)在鉑絲之間，一頭與等長力傳感器(isometric forcetransducer)(型號AE-801，SensoNor，Horten，Norway)相連，另一頭與顯微操作器相連。纖維在組成為EGTA-Na210、MgSO45.4、ATP-Na24、MOPS20的溶液(mW)中松弛。通過加入KOH和乙酸鉀將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.0，離子強(qiáng)度調(diào)節(jié)至0.16M。不加入肌酸激酶和磷酸肌酸作為ATP產(chǎn)生體系，因為形成的張力會很好地持續(xù)實驗所需的一段時間。使用合適的程序計算離子強(qiáng)度和游離鈣(pCa7.0-6.2)。纖維在松弛溶液中伸展，直至靜息張力剛剛被察覺到。當(dāng)鈣(pCa6.0或6.2)誘發(fā)的張力達(dá)到穩(wěn)定態(tài)時，以6分鐘的間隔向溶液中累計加入試驗化合物(最終濃度0.1、0.3、1、3和10μM)。所有的實驗均使用新鮮的纖維在室內(nèi)常溫下進(jìn)行。
結(jié)果化合物的鈣敏化效應(yīng)見表1所示。
表1.去皮纖維的最大鈣敏化效應(yīng)(力的改變，與對照品相比的變化％)。對照化合物是EP383449的實施例16。
實驗2.在分離心臟的左心室壓導(dǎo)數(shù)的效果將豚鼠處死后立即切下心臟并在氧飽和的灌注緩沖液中清洗。將插管插入主動脈并用結(jié)扎線固定。一旦將心臟置于Langendoff裝置(HugoSachs Elektronik，KG)的恒溫調(diào)節(jié)的保濕室中，就立即開始逆向灌注。用恒溫調(diào)節(jié)的球形氧合器中卡波金(95％O2和5％CO2)平衡的、改進(jìn)的Tyrode溶液(37℃)作為灌注緩沖液。Tyrode溶液的組成(mM)是NaCl135；MgCl2×6H2O1；KCl5；CaCl2×2H2O2；NaHCO315；Na2HPO4×2H2O1；葡萄糖10；pH7.3-7.4。通過泵在氧合器的頂部遞送灌注緩沖液并通過其控制器自動驅(qū)動。隨后，將緩沖液通過轉(zhuǎn)盤送入氧合器罐的球中。在O2/CO2氣氛中通過在氧合器的大的內(nèi)表面上形成流體薄膜將其分散，導(dǎo)致灌注液被氧(于37℃分壓660mmHg)飽和。
實驗在恒壓條件(50mmHg)下進(jìn)行。在短暫的預(yù)穩(wěn)定(10分鐘)后，將乳膠球(尺寸4)通過左肺靜脈和左心房小心地置于左心室中。乳膠球連接到與壓力傳感器耦聯(lián)的不銹鋼插管上。用乙二醇/水(1∶1)混合物仔細(xì)地充滿乳膠球、插管和壓力傳感器的罐，以避免任何氣泡。通過壓力傳感器記錄左心室等容壓力。在實驗開始時，調(diào)節(jié)球的容積，以得到約5mmHg的舒張壓。在實驗開始前，使心臟進(jìn)一步穩(wěn)定30-50分鐘。記錄左心室的收縮壓和舒張期末壓，以計算左心室壓力的最大正導(dǎo)數(shù)和負(fù)導(dǎo)數(shù)。
結(jié)果表2所示的是本發(fā)明化合物對左心室收縮壓的最大正導(dǎo)數(shù)上的EC50值(μM)。
為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明(但并不限于此)，提供以下實施例。在Reichert盤式熔點裝置上測量熔點，但不校正。以TMS作為內(nèi)標(biāo)(0ppm)，使用Bruker ARX400分光計記錄NMR-光譜。
HPLC對映異構(gòu)純。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.04(d，3H，CH3)，2.17(d，1H，J＝16Hz)，2.60(m，1H)，3.29(m，1H)，4.04(s，2H，NH2)，6.77(d，2H，J＝8Hz)，7.09(b，1H，NH)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，10.66(s，1H，NHCO)。
實施例2(R)-6-{4-[N’-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮將4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.6g)的乙醇溶液(15ml)加入(R)-6-(4-肼基-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(1.75g)的乙醇(20ml)懸浮液中，并將得到的混合物回流2小時。室溫下過濾得到的結(jié)晶并用乙醇洗滌。收率2.37g。HPLC純度99.4％，光學(xué)純度99.8％。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H，CH3)，2.18-2.22(m，1H)，2.64(m，1H)，3.34(m，1H)，3.84(s，3H，CH3O)，6.98(d，2H)，7.08(d，1H)，7.37(d，1H)，7.66(d，2H)，7.67(s，1H)，10.68(s，1H，NH)，10.77(s，1H，NHCO)。
其它實施例根據(jù)一般方法1(如前述實施例中說明的)或根據(jù)一般方法2合成以下化合物。
一般方法1在適合的溶劑(乙醇、2-丙醇、乙腈或乙酸)中回流肼衍生物(II)和苯甲醛衍生物(III)的混合物1-24小時。過濾產(chǎn)物。
一般方法2在惰性氣氛下，于140-170℃加熱肼衍生物(II)和酮(III)的純凈混合物。用乙酸乙酯研制并過濾產(chǎn)物。
除非另有說明，以下化合物是根據(jù)一般方法1合成的。
實施例32，6-二羥基-3-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-苯甲酸乙酯收率73％，熔點203-208℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20-2.23(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.30-3.33(m，1H)，3.83(s，3H，COOCH3)，6.49(d，1H)，6.93(d，2H)，7.40(d，1H)，7.69(d，2H)，8.09(s，1H)，10.40(s，1H)，10.57(s.1H)，10.76(s，1H)，11.54(s，1H)。
實施例46-{4-[N’-(2，4，5-三羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率82％，熔點286-290℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.32(s，1H)，6.93-6.95(m，1H)，7.66(d，2H)，8.03(s，1H)，8.42(s，1H)，9.24(s，1H)，9.76(s，1H)，10.32(s，1H)，10.74(s，1H)。
實施例56-{4-[N’-(2-羥基-5-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率89％，熔點299-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.63-268(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.72(d，2H)，8.05-8.08(m.1H)，8.21(s，1H)，8.55-8.56(m，1H)，10.78(s，1H)，10.89(s，1H)，11.61(s，1H)。
實施例66-{4-[N’-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率87％，熔點235-239℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.84(s，3H，CH3O)，6.98(d，2H)，7.08(d，1H)，7.37(d，1H)，7.65(d，2H)，7.67(s，1H)，10.67(s，1H)，10.76(s，1H)。
實施例7
6-{4-[N’-(2，3-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率69％，熔點245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，6.68-6.77(m，2H)，6.99-7.03(m，3H)，7.70(d，2H)，8.17(s，1H)，9.2(b，1H)，9 95(s，1H)，10.63(s，1H)，10.77(s，1H)。
實施例86-{4-[N’-(2，5-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率89％，熔點317-320℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.59-6.62(m，1H)，6.69-7.03(m，1H)，7.68(d，2H)，8.12(s，1H)，8.82(s，1H)，9.57(s，1H)，10.57(s，1H)，10.76(s，1H)。
實施例96-{4-[N’-(3，4-二羥基-2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率70％，熔點239-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.06(d，1H)，7.64-7.66(m，3H，ArH，CH＝N)，9.94(b，1H)，10.48(b，1H)，10.59(s，1H)，10.75(s.1H)。
實施例102-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-苯甲酸收率61％，熔點250-251℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.12(d，3H)，2.25-2.30(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，7.72(d，2H)，7.90-7.95(m，3H)，7.98-8.05(m，2H)，8.34-8.36(m 1H)，8.61(s，1H)，11.03(s，1H)。
實施例116-{4-[N’-(2-三氟甲基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率62％，熔點113-115℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3 33-3.37(m，1H)，7.14(d，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.68-7.75(m，4H)，8.19-8.27(m，2H)，10.79(s，1H)，11.04(s，1H)。
實施例12乙酸2-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-3-硝基-苯基酯收率65％，熔點220-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.18-2.23(m，1H)，2.38(s，3H，OCOCH3)，2.62-2.67(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.85(s，3H)，7.03(d，2H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)，7.72(d，2H)，7.75(s，1H)，10.79(s，1H)，10.98(s，1H)。
實施例136-(4-{N’-[1-(3，5-二羥基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率27％，熔點162-166℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.17(s，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，6.17(s，1H)，6.67(s，2H)，7.23(d，2H)，7.67(d，2H)，9.21(s，1H)，9.44(s，1H)，10.75(s，1H)。
實施例146-(4-{N’-[1-(2，4-二羥基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-亞丙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率71％，熔點135-140℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.64-2.67(m，1H)，2.77(t，2H)，3.15(t，2H)，3.31-3.33(m1H)，3.69(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，6.29-6.35(m，2H)，6.83-6.87(m 2H)，6.93(d，1H)，7.03(d，2H)，7.36(d，1H)，7.71(d，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)，10.78(s，1H)，12.91(s，1H)。
實施例154-(4-{N’-[(2，4-二羥基-苯基)-苯基-亞甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率95％，熔點160-170℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.7(m，2H)，7.3-7.9(m，13H)，8.3(m，1H)，10.1(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H)，12.7(s，1H)。
實施例164-(4-{N’-[(2，4-二羥基-苯基)-(4-羥基-苯基)-亞甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率95％，熔點150-160℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，2H)，6.8(m，2H)，7.4-7.9(m，10H)，8.3(m，1H)，10.1(s，1H)，10.2(s，1H)，10.4(s，1H)，12.1(s，1H)，12.7(s，1H)實施例174-(4-{N’-[雙-(2，4-二羥基-苯基)-亞甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率60％，熔點140-146℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，4H)，7.1-8.3(m，10H)，10.1(s，1H)，10.2(s，2H)，11.2(s，2H)12.7(s，1H)。
實施例184-{4-[N’-(2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮收率50％，熔點278-283℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，1H)，6.4(m，1H)，7.4-7.9(m，8H)8.3(m，1H)，8.9(s，1H)，10.3(s，1H)，12.8(s，1H)，13.4(s，1H)。
實施例19
6-{4-[N’-(4-甲磺?；鶃喥S基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率54.3％，熔點130-137℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d.3H，CH3)，2.21(d.1H.CH)，2.66(dof d，1H，CH)，3.22(s，3H，CH3)，3.33(m，1H，CH)，7.17(d，2H，CH)，7.71(d，2H，CH)，7.97(s，1H，CH)，10.79(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH)。
實施例203-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基]-亞肼基甲基}-芐腈收率60％，熔點220-224℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H，CH3)，2.22(d，1H，CH)，2.66(dofd，1H，CH)，3.35(m，1H，CH)，7.16(d，2H，CH)，7.59(t，1H，CH)，7.69(d，2H，CH)，7.74(d，1H，CH)，7.92(s，1H，CH)，8.01(d，1H，CH)，8.10(s，1H，CH)，10.78(s，1H，NH)，10.86(s，1H，NH)。
實施例216-{4-[N’-(2，4-二羥基亞芐基)肼基]-苯基}-5-甲基-2H-噠嗪-3-酮產(chǎn)物從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。
收率55％，熔點303-310℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，3H，CH3)，6.35(m，2H.CH)，6.79(s，1H，CH)，6.97(d，2H，CH)，7.34(m，3H，CH)，8.10(s，1H，CH)，9.69(s，1H，OH)，10.33(s，1H，NH)，10.63(s，1H，OH)，12.90(s，1H，NH)。
實施例226-{4-[N’-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基亞芐基)肼基]苯基}-5-甲基-2H-噠嗪-3-酮收率71.0％，熔點264-268℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，6.79(s，1H，CH)，7.01((d，2H，CH)，7.09(d，1H，CH)，7.33(d，2H，CH)，7.38(d，1H，CH)，7 68(s，1H，CH)，10.62(s，1H，NH)，10.65(s，1H，OH)，12.91(s，1H，NH)。
實施例236-{4-{N’-[1-(2，4-二羥基苯基)亞乙基]肼基}苯基}-5-甲基-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物根據(jù)一般方法2制備。產(chǎn)物以乙酸作為催化劑，在丙腈中回流。
收率32％，熔點299-303℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(d，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，6.28(d，1H，CH)，6.33(dofd，1H，CH)，6.79(d，1H，CH)，7.07(d，2H，CH)，7.38(d，1H，CH)，7.39(d，2H，CH)，9.50(s，1H，NH)，9.69(s，1H，OH)，12.92(s，1H，OH)，12.97(s，1H，NH)。
實施例246-{4-[N，-(2，4-二羥基亞芐基)肼基]苯基}-2，5-二甲基-2H-噠嗪-3-酮收率82％，熔點266-269℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(d，3H，CH3)，3.66(s，3H，CH3)，6.32(d，1H，CH)，6.34(dofd，1H，CH)，6.84(d，1H，CH)，6.97(d，2H，CH)，7.32(d，1H，CH)，7.36(d，2H，CH)，8.10(s，1H，CH)，9.69(s，1H)，10.36(s，1H)，10.61(s，1H)。
實施例256-{4-[N，-(2，4-二羥基亞芐基)肼基]苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮收率82.4％，熔點304-306℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H，CH3)，6.36(m，2H，CH)，6.99(m.
3H，CH)，7.36(d，1H，CH)，7.76(d，2H，CH)，7.96(d，1H，CH)，8.12(s，1H，CH)，9.72(s，1H)，10.44(s，1H)，10.57(s，1H)。
實施例266-{4-{N，-[1-(2，4-二羥基苯基)亞乙基]肼基}苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮將6-(4-肼基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(0.78g)和2，4-二羥基-苯乙酮(0.55g)的乙腈(20.0m1)溶液在回流下加熱5小時。濾除室溫下形成的結(jié)晶。冷卻濾液過夜，產(chǎn)物結(jié)晶出來。將其過濾、用熱乙醇洗滌并在減壓下干燥。收率5.6％，熔點263-268℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.35(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3)，6.30(s，1H，CH)，6.34(d，1H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.09(d，2H，CH)，7.39(d1，1H，CH)，7.82(d，2H，CH)，7.99(d，1H，CH)，9.58(s，1H，NH)，9.71(s.1H，OH)，12.90(s，1H，OH)。
實施例276-{4-{N’-[1-(2，4-二羥基苯基)亞丙基1肼基}苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物按照一般方法2制備。
收率29％，熔點225-233℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.15(t，3H，CH3)，2.87(q，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，6.33(d，1H，CH)，6.37(dofd，1H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.13(d，2H，CH)，7.37(d，1H，CH)，7.82(d，1H，CH)，7.99(d，1H，CH)，9.67(s，1H)，9.73(s，1H)，12.98(s，1H)。
實施例286-{4-[N’-(2，4-二羥基-3-乙基亞芐基)肼基]苯基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮收率37％，熔點262-266℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(t，3H，CH3)，2.61(q，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，6.43(d，1H，CH)，6.96(d，2H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.01(d，1H，CH)，7.79(d，2H，CH)，7.96(d，1H，CH)，8.05(s，1H，CH)，9.67(s，1H)，10.49(s，1H)，11.30(s，1H)。
實施例294-(2，4-二羥基苯基)-4-{[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯基]亞肼基}丁酸標(biāo)題化合物按照一般方法2制備。
收率15.9％，熔點138-141℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，6.30(s，1H，CH)，6.34(d，1H，CH)，7.01(d，1H，CH)，7.10(d，2H.CH)，7.32(d，1H，CH)，7.83(d，2H，CH)，7.01(d，1H，CH)，9.72(s，1H)，9.78(s，1H)，12.31(s，1H)，12.74(s，1H)。
實施例30(中間體)6-(4-肼基苯基)-5-甲基-2H-噠嗪-3-酮按照與6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮相似的制備方法，由6-(4-氨基苯基)-5-甲基-2H-噠嗪-3-酮制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.13(s，3H，CH3)，4.11(s，2H，NH2)，6.75(s，1H，CH)，6.81(d，2H，CH)，6.95(s，1H，NH)，7.21(d，2H，CH)，12.82(s，1H，NH)。
實施例31(中間體)6-(4-肼基苯基)-2，5-二甲基-2H-噠嗪-3-酮按照與6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮相似的制備方法，由6-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基-2H-噠嗪-3-酮制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.14(d，3H，CH3)，3.63(s，3H，CH3)，4.12(s，2H，NH2)，6.81(d，2H，CH)，6.82(d，1H，CH)，6.98(s，1H，NH)，7.22(d，2H，CH)。
實施例32(中間體)6-(4-肼基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮按照與6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5--二氫-2H-噠嗪-3-酮相似的制備方法，由6-(4-氨基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.69(s，3H，CH3)，4.18(s，2H，NH2)，6.83(d.
2H，CH)，6.94(d，1H，CH)，7.11(s，1H，NH)，7.65(d，2H，CH)，7.93(d，1H，CH)。
實施例336-(4-{N’-[1-(2，4-二羥基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率74％，熔點259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.35(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.28(d，1H)，6.34(q，1H)，7.03(d，2H)，7.37(d，1H)，7.71(d，2H)，9.57(s，1H)，9.70(s，1H)，10.78(s，1H)，12.91(s 1H)。
實施例346-(4-{N’-[雙-(2，4-二羥基-苯基)-亞甲基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率13％，熔點150-＞175℃。
1H NMR (DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.16-6.19(q，1H)，6.03(d，1H)，6.37-6.39(q，1H)，6.47(d，1H)，6.55(d，1H)，6.84(d，1H)，7.02(d，2H)，7.66(d，2H)，8.93(寬，1H)，9.72(寬，3H)，10.76(s，1H)，12.71(s，1H)。
實施例356-(4-{N’-[1-(2，5-二羥基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率73％，熔點279-284℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.21(d，1H)，2.34(s，3H)，2.63-2.69(m，1H)，3.32-3.38(m，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.93(s，1H)，7.09(d，2H)，7.73(d，2H)，8.85(s，1H)，9.73(s，1H)，10.80(s，1H)，11.85(s，1H)。
實施例366-{4-[N’-(2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-乙基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率29％，熔點270-275℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，3H)，1.38-1.54(m，2H)，2.36(d，1H)，2.56-2.62(q，1H)，3.12-3.38(m，1H)，6.32(m，2H)，6.93(d，2H)，7.33(d，1H)，7.67(d，2H)，8.08(s，1H)，9.68(s，1H)，10.34(s，1H)，10.55(s，1H)，10.71(s，1H)。
實施例37N-[4-(1-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基}-乙基)-苯基]乙酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率41％，熔點145-155℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.05(s，3H)，2.23(d，1H)，2.24(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，7.24(d，2H)，7.60(d，2H)，7.67(d，2H)，7.74(d，2H)，9.45(s，1H)，10.01(s，1H)，10.75(s，1H)。
實施例386-(4-{N’-[ 1-(2，4-二羥基-3-甲基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率47％，熔點244-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.03(s，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.43(d，1H)，6.91(d，2H)，7.01(d，1H)，7.70(d，2H)，8.05(s，1H)，9.69(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.31(s，1H)實施例396-{4-[N’-(3-乙酰基-2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率72％，熔點268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.69(s，3H)，3.30-3.36(m，1H)，6.53(d，1H)，6.98(d，2H)，7.70(m，3H)，8.15(s，1H)，10.56(s，1H)，10.76(s，1H)，11.89(s，1H)，13.91(s，1H)實施例406-{4-[N’-(3-乙基-2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率36％，熔點238-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.05-1.09(m，3H，3H)，2.21(d，1H)，2.60-2.64(m，3H)，3.30-3.36(m，1H)，6.42(d，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.71(d，2H)，8.04(s，1H)，9.65(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.31(s，1H)。
實施例41N-(3-羥基-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-苯基)-乙酰胺收率39％，熔點269-275℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.03(s，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，6.97-7.01(m，3H)，7.36(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，2H)，8.12(s，1H)，9.96(s，1H)，10.42(s，1H)，10.52(s，1H)，10.75(s，1H)。
實施例426-{4-[N’-(2，4-二氯-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5--二-氫-2H-噠嗪-3-酮收率53％，熔點252-254℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2 68(m，1H)，3.28-3.37(m，1H)，7.13(d，2H)，7.45(q，1H)，7.64(d，1H)，7.70(d，2H)，8.04(d，1H)，8.19(s，1H)，10.78(s，1H)，11.02(s，1H)實施例436-{4-[N’-(2，4-二羥基-3-丙基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率61％，熔點160-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.92(t，3H)，1.07(d，3H)，1.48-1.53(m，2H)，2.21(d，1H)，2.55-2.58(m，2H)，2.62-2.68(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.42(d，1H)，6.91(d，2H)，7.00(d，1H)，7.70(d，2H)，8.04(s，1H)，9.25(s，1H)，10.45(s，1H)，10.76(s，1H)，11.29(s，1H)實施例446-{4-[N’-(3-丁基-2，4-二羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率74％，熔點218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.07(d，3H)，1.29-1.38(m，2H)，1.45-1.5135(m，2H)，2.21(d，1H)，2.57-2.68(m，2H，1H)，3.29-3.36(m，1H)，6.42(d，1H)，6.91(d，2H)，6.99(d，1H)，7.71(d，2H)，8.04(s，1H)，9.62(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.28(s，1H)。
實施例45(中間體)6-(3-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮使用實施例1的方法，以1.5g的6-(3-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮為原料制備標(biāo)題化合物(J.Med.Chem.197417(3))。通過萃取至四氫呋喃分離產(chǎn)物(在加入氫氧化鈉溶液后)。從乙腈中結(jié)晶得到1.0g標(biāo)題化合物。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.06(d，3H)，2.22(d，1H)，2.6b(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.97(s，2H)，6.78(s，1H)，6.81(m，1H)，6.98(m，1H)，7.14(t，1H)，7.23(t，1H)，10.86 (s，1H)。
實施例466-(3-{N-[雙(2，4-二羥基-苯基)亞甲基]肼基}苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮將6-(3-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(0.38g)、2，2’，4，4’-四羥基苯乙酮(0.51g)、乙酸(0.4ml)和乙腈(7.0ml)的混合物回流20小時。真空除去溶劑并使用柱色譜法(硅膠；甲苯，乙酸乙酯，乙酸8∶3∶3)分離產(chǎn)物。從乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中結(jié)晶，得到290mg產(chǎn)物，熔點195-205℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.08(d，3H)，2.23(d，1H)，2.68(dd，1H)，3.31(m，1H)，6.17(dd，1H)，6，30(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.57(d，1H)，6.83(d，1H)，7.01(m，1H)，7.19(m，1H)，7.28(t，1H)，7.45(t，1H)，10.92(s，1H)，8-14(寬單峰，5H)。
實施例476-{4-[N-(2，4-二羥基-5-硝基亞芐基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮混合6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(1.10g)、2，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(0.92g)和乙酸(20ml)，并將得到的混合物回流20分鐘。將混合物冷卻至室溫并過濾產(chǎn)物，得到與1mo1乙酸的溶劑化結(jié)晶1.95g，熔點約290℃并分解。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.08(d，3H)，1.91(s，3H)，2.22(d，1H)，2.66(dd，1H)，3.36(m ，1H)，6 58(s，1H)，7.03(d，2H)，7.70(d，2H)，8.11(s.1H)，8.34(s，1H)，10.69(s，1H)，10.76(s，1H)，13.04(s，1H)，13.58(s，1H)，13.95(s.1H)。
實施例486-{4-{N-[4-(二甲基氨基)亞芐基]肼基}苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮混合6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮(1.1g)、4-(二甲基氨基)苯甲醛(0.83g)、乙酸(0.60ml)和乙腈(15ml)，并將得到的混合物加熱至沸騰，冷卻至室溫，過濾產(chǎn)物并用乙腈洗滌，收率1.50g，熔點225-232℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.64(dd，1H)，2.94(s，6H)，3.34(m，1H)，6.73(d，2H)，7.04(d，2H)，7.49(d，2H)，7.65(d，2H)，7.81(s，1H)，10.24(s，1H)，10.73(s，1H)。
實施例496-(4-{N-[1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)亞乙基]肼基}苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮標(biāo)題化合物是根據(jù)一般方法2制備的。
收率41％，熔點268-271℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.65(dd，1H)，3.35(m，1H)，6.40(d，1H)，7.05(d，2H)，7.24(d，1H)，7.73(d，2H)，9.55(s.1H)，9.57(s，1H)，10.77(s，1H)，13.25(s，1H)。
實施例506-{4-[N-(2，4-二甲氧基亞芐基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率90％，熔點215-218℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.17(d，1H)，2.63(dd，1H)，3.31(m，1H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，6.58-6.61(m，2H)，7.03(d，2H)，7.65(d，2H)，7.78(d，1H)，8.16(s，1H)，10.43(s，1H)，10.73(s，1H)。
實施例516-{4-[N-(2-羥基-4-甲氧基亞芐基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率93％，熔點214-216℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.64(dd，1H)，3.34(m，1H)，3.75(s，3H)，6.46-6.51(m，2H)，6.96(d，2H)，7.47(d，1H)，7.68 (d，2H)，8.12(s，1H)，10.48(s，1H)，10.66(s，1H)，10.75(s，1H)。
實施例526-{4-[N’-(4-硝基亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率80％，熔點216-217℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2.66(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，7.19(d，2H)，7.72(d，2H)，7.72(d，2H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，2H)，10.80(s，1H)，10.10(s，1H)實施例536-{4-[N’-(2-甲氧基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率78％，熔點180-183℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.85(s，3H)，6.97-7.00(m，1H)，7.06(d，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.66(d，2H)，7.87(d，1H)，8.25(s，1H)，10.61(s，1H)，10.75(s，1H)實施例546-{4-[N’-(2-羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率90％，熔點265-268℃。
30 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.01(d，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.60(d，2H)，7.69(d，1H)，8.20(s，1H)，10.37(s，1H)，10.64(s，1H)，10.76(s，1H)實施例556-{4-[N’-(4-甲氧基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率82％，熔點172-174℃。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.79(s，3H)，6.98(d，2H)，7.07(d，2H)，7.61(d，2H)，7.66(s，2H)，7.87(s，1H)，10.43(s，1H)，10.75(s，1H)實施例562，6-二羥基-3-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-苯甲酸收率51％，熔點215-218℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.24(d，1H)，6.99(d，2H)，7.63(d，2H)，7.65(d，1H)，8.16(s，1H)，10.00(s，1H)，10.71(s，1H)，10.90(s，1H)實施例576-{4-[N，-(2-羥基-3-甲氧基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率93％，熔點210-213℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.81(s，1H)6.82(t，1H)，6.93(d，1H)，7.02(d，2H)，7.22(d，1H)，7.69(d，2H)，8.21(s，1H)，9.88(s，1H)，10.64(s，1H)，10.77(s，1H)實施例586-{4-[N，-(2-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率77％，熔點250-253。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.70(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，7.14(d，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.70(d，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.99(d，1H)，8.17(s，1H)，8.30(s，1H)，10.79(s，1H)，11.11(s，1H)實施例596-{4-[N，-(2，6-二硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率20％，熔點216-218℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.70(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，6.96(d，2H)，7.68-7.74(m，3H)，8.11(s，1H)，8.22(d，2H)，10.81(s，1H)，11.29(s，1H)實施例604-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基甲基}-芐腈收率85％，熔點246-248℃。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，7.16(d，2H)，7.70(d，2H)，7.82(d，2H)，7.84(d，2H)，7.93(d，2H)，10.79(s，1H)，10.97(s，1H)
實施例616-{4-[N’-(4-羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率86％，熔點258-261℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.79(d，2H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，7.82(s，1H)，9.66(s，1H)，10.33(s，1H)，10.73(s，1H)實施例626-{4-[N’-(3-羥基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率80％，熔點267-270℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，6.71-6.73(dd，1H)，7.04-7.12(m，4H)，7.18-7.21(m，1H)，7.68(d，2H)，7.82(s，1H)，9.46(s，1H)，10.54(s，1H)，10.76(s，1H)實施例636-{4-[N’-(4-羥基-3-硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率21％，熔點230-233℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.62-2.69(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，7.09(d，2H)，7.16(d，1H)，7.67(d，2H)，7.88(s，1H)，7.89-7.91(dd，1H)，8.11(d，1H)，10.64(s，1H)，10.76(s，1H)，11.00(s，1H)實施例644-(2，4-二羥基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基}-丁酸收率26％，熔點299-302℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.49-2.51(t，2H)，2.64-2.67(m，1H)，3.03-3.05(t，2H)，3.28-3.31(m，1H)，6.29(d，1H)，6.33-6.35(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.32(d，1H)，7.72(d，2H)，9.71(s，1H)，9.79(s，1H)，10.78(s，1H)，12.00(s，1H)，12.77(s，1H)實施例656-{4-[N’-(2，4-二硝基-亞芐基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率50％，熔點278-280℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.64-2.70(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，7.22(d，2H)，7.75(d，2H)，8.37(s，1H)，8.43(d，1H)，8.44(d，1H)，8.74(d，1H)，10.84(s，1H)，11.62(s，1H)實施例665-(2，4-二羥基-苯基)-5-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯基]-亞肼基}-戊酸收率39％，熔點235-240℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.04-1.08(m，5H)，1.72-1.74(m，2H)，2.22(d，1H)，2.64-2.67(m，1H)，2.80-2.82(m，2H)，3.30-3.36(m，1H).6.29(d，1H)，6.32-6.35(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.41(d，1H)，7.72(d，2H)，9.77(s，1H)，9.71(s，1H)，10.78(s，1H)，12.00(s，1H)，12 88(s，1H)實施例676-(4-{N’-[1-(4-羥基-3-甲氧基-2-硝基-苯基)-亞乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮收率46％，熔點251-254℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19(d，1H)，2.21(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.83(s，3H)，7.06(d，2H)，7.08(d，2H)，7.28(d，2H)，7.63(d，1H)，9.49(s，1H)，10.55(s，1H)，10.75(s，1H)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽和酯 其中，R1至R4是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、羧烷基、羥烷基或鹵代烷基，或R2和R3形成5-7個碳原子的環(huán)，R5至R9是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、?；?、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氧基、鹵素、氰基、硝基、羧基、烷基磺?；喕酋０被蛉谆?，其中，上述定義的各芳基殘基—其自身或作為其它基團(tuán)的一部分—可以被取代，前提是a)當(dāng)R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氫且R4是甲基時，R7不是氫或甲氧基，以及b)當(dāng)R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氫且R4是甲基時，R9不是羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5至R9獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6?；?、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷氨基、C6-10芳氧基、鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基磺?；喕酋０被蛉谆?。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R5至R9獨立地是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R5是羥基或硝基。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1至R4獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6羧烷基、C1-6羥烷基或C1-6鹵代烷基，或R2和R3形成苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1至R3獨立地是氫或C1-6烷基。
8.用作藥物的式(I)化合物及其藥物可接受的鹽和酯，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氫、R4是甲基且R7是氫或甲氧基，或其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氫、R4是甲基且R9是羥基。
9.藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
10.用于治療充血性心力衰竭的方法，包括向有需要的主體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)的治療活性化合物及其藥物可接受的鹽和酯，其中R
文檔編號A61P9/04GK1418196SQ01806530
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者J·皮斯蒂寧, A·皮普里, A·盧伊羅, P·諾勒, R·貝克斯特倫, K·倫貝里, H·哈伊卡拉, J·萊維約基, P·卡黑寧, J·凱沃拉 申請人:奧賴恩公司