專利名稱：：治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物及其制備的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬中藥
技術(shù)領域：
，具體涉及一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：充血性心力衰竭(CHF)是一種常見的、致死率高、醫(yī)療花費高的疾患。隨著人口老齡化以及心肌梗死存活率的升高，CHF己成為發(fā)病率增長最快的心血管疾患，全世界每年新增病例數(shù)近100萬，而且整體預后不佳。調(diào)査顯示，雖然心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率卻占40%。目前，世界范圍內(nèi)導致CHF的最常見的病因，不再是高血壓及心瓣膜病，而是冠心病(1986年起新英格蘭醫(yī)學雜志報道的13組隨機、多中心心力衰竭試驗冠心病流行情況，其中68%為冠心病患者，此數(shù)據(jù)還可能被低估)。中國亦無例外。調(diào)査顯示上海心衰病人發(fā)病原因1980年主要是心臟瓣膜病變，風心病引起的心衰占47%，到了1990年和2000年分別只占24.3%和8.9%;而冠心病引起的心衰呈上升趨勢，由1980年的29.1%上升到1990年的38.8%和2000年的50%。心絞痛除了發(fā)生于有l(wèi)支或l支以上主支冠脈病變的患者，也可發(fā)生于瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病和控制不良的高血壓病患者。冠狀動脈正常但由于冠脈痙攣或血管內(nèi)皮功能失調(diào)而導致心肌缺血的患者也可出現(xiàn)心絞痛。心力衰竭作為不同原因所致的多種心臟病發(fā)展的最終結(jié)果，合并心絞痛癥狀是極其常見的。因此加強對充血性心力衰竭以及心絞痛的基礎研究，開發(fā)研制治療充血性心力衰竭合并心絞痛的新型藥物是醫(yī)藥界關(guān)心的問題，特別是在中藥領域的研究更受關(guān)注。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究設計一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的新型中藥組合物，尤其是一種患者使用方便、成本較廉、療效可靠，可長期服用的治療充血性心力衰竭合并心絞痛的口服制劑。本發(fā)明提供了一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的新型中藥組合物，(復方鹿紅強心擴脈顆粒)。本發(fā)明的治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物依據(jù)下列中醫(yī)理論中醫(yī)"心脹"、"心痹"和"心水"等病名就其表現(xiàn)而言可歸入心力衰竭。心力衰竭的中醫(yī)病機可以概括為心氣虛一血瘀一水停一(心)陽虛(心氣虛加重)。中醫(yī)"胸痹"、"心痛"、"卒心痛"等病名相當于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病、心肌病等疾患出現(xiàn)的胸部憋悶疼痛等癥狀，早在《內(nèi)經(jīng)》中就指出"腎病者……虛則胸中痛"，強調(diào)腎虧體衰在"胸痹心痛"發(fā)病中的地位。胸痹的基本病機是本虛標實，病位在心，表現(xiàn)形式為"脈不通"。從局部看本虛以心氣不足，心陽不振為主，標實者以氣血不暢，心脈痹阻為多。從整體看，本病源于腎陽不足，而腎陽不足是心陽不振之根，也是氣血瘀滯、心脈孿急之因。因此在胸痹的治療當中，既要注意益氣活血通絡治標，亦要重視補腎培元治本。傳統(tǒng)中醫(yī)學"水火既濟、心腎相關(guān)"、"治心之所以治腎，而治腎之所以治心。"的這種"心腎相關(guān)"的治療學理論為補腎法治療心衰、心絞痛提供了理論依據(jù)。同時根據(jù)"通則不痛"、"久病入絡"的理論觀點，在心衰合并心絞痛的治療上要加以活血通絡之品，這也是與符合現(xiàn)代醫(yī)學微觀理論相符合的。在上述基礎上研發(fā)的本發(fā)明治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物(復方鹿紅強心擴脈顆粒)，由鹿角、紅花、補骨脂、淫羊藿、山萸肉、女貞子、沉香等純中藥組成。其中鹿角溫補肝腎、補益精血，使腎氣有根，自然上通于心，紅花活血化瘀通經(jīng)兼涼血解毒，共為君藥；補骨脂補腎助陽、納氣平喘，淫羊藿溫腎壯陽，二藥共同協(xié)助鹿角溫補腎陽，均為臣藥；山萸肉補益肝腎、收斂固澀，女貞子補益肝腎之陰，在方中含"陰中求陽"之意，沉香溫腎納氣、降逆平喘，三藥在方中共為佐使藥。諸藥合用共奏調(diào)補陰陽、溫腎強心、活血通絡之功效。本方在處理標本關(guān)系上立足補虛求本，兼顧瘀血、水飲等標實。在處理陰陽比重上平補陰陽，以補陽為主，且陰中求陽；在處理心腎關(guān)系上強調(diào)心腎相交、心本乎腎，以溫腎求強心。對于各單味藥的研究《吉林中草藥》記載鹿角有"補腦、強心"等作用，但平時僅用作補腎壯陽，而很少用于治療心力衰竭；現(xiàn)代藥理研究表明其可促進生長發(fā)育，提高機體工作能力減輕疲勞，改善睡眠食欲，改善蛋白質(zhì)代謝障礙及改善能量代謝，增加腎臟利尿機能。""而紅花熱水提取物有明顯抗血凝作用，能延長凝血酶原時間，活化部分凝血活酶時間，抑制二磷酸腺苷(ADP)和膠原誘導的血小板聚集，加速尿激酶及纖維蛋白溶酶的纖溶作用。(12)補骨脂含有補骨脂乙素有擴張大鼠冠狀動脈和增強心肌收縮力的作用；淫羊藿中主要含淫羊藿總黃酮、淫羊藿甙及多糖等成份，具有擴張外周血管，改善微循環(huán)，增加血流量，降低外周阻力，增加冠脈流量等作用；山萸肉、女貞子中所含齊墩果酸等成份有增強心肌收縮力和利尿等作用。這些作用均有利于心力衰竭的治療，同時亦可緩解心絞痛癥狀。本發(fā)明治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物，其中的活性成份由下列重量配比的中藥原料組成鹿角片3—30克，淫羊霍5—60克，補骨脂6—40克，山萸肉5—30克，女貞子10—60克，沉香1—15克，紅花3—20克。所述原料的優(yōu)選重量配比是鹿角片9一20克，淫羊霍15—30克，補骨脂9一30克，山萸肉9一30克，女貞子6—30克，沉香3—9克，紅花3—9克。所述原料的更優(yōu)選重量配比是鹿角片15克，淫羊霍30克，補骨脂20克，山萸肉15克，女貞子30克，沉香6克，紅花9克。本發(fā)明的另一目的是提供了治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物的制備方法，該方法包括下列步驟(1)取鹿角片與紅花混合后，加10倍重量及8倍重量的水煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20，60'C的浸膏液，備用；(2)取沉香，加10倍重量80%乙醇浸泡48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，得沉香浸出液；(3)取淫羊藿、補骨脂、山萸肉、女貞子混合后，加10倍重量與8倍重量水煎煮2次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮l小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為I.IO，待冷至室溫，加入95%乙醇，使含醇量達到約為70%，步驟攪拌均勻，靜置24小時，吸取上清液，減壓回收乙醇至無醇味備用；(4)合并上述步驟(1)和步驟(3)的備用液及沉香浸出液，濃縮至相對密度為1.35的清膏；(5)取清膏加藥用輔料，按常規(guī)方法制成中藥組合物。上述方法中的原料鹿角片、淫羊霍、補骨脂和紅花可以經(jīng)提取得浸膏入藥或直接打粉入藥。本發(fā)明的治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物為口服顆粒劑、膠囊劑、片劑或口服液等。本發(fā)明的治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物溫腎養(yǎng)陰，補腎納氣，活血通絡。用于治療慢性心力衰竭及心絞痛時，經(jīng)臨床試驗證實對于緩解心衰、心絞痛中西醫(yī)各項癥狀有較好的療效，并能改善患者的生活質(zhì)量。具體實施方式實施例l按下列重量配比取原料鹿角片15克，淫羊霍30克，補骨脂20克，山萸肉15克，女貞子30克，沉香6克，紅花9克。取以上七味一百倍量，其中，取鹿角片與紅花加水10倍量及8倍量煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮l小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20(60°C)的浸膏液，備用；取沉香，加10倍量80%乙醇浸泡48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，得沉香浸出液；另取淫羊藿、補骨脂、山萸肉、女貞子，加10倍量與8倍量水煎煮2次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮l小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10，待冷至室溫，95%乙醇，使含醇量達到約為70%,攪拌均勻，靜置24小時。吸取上清夜，減壓回收乙醇至無醇味，合并上述備用液與沉香浸出液并濃縮至相對密度為1.35的清膏。取清膏一份，加輔料適量，制成顆粒1000克，9(TC以下干燥，整粒，按5克每袋分裝，即得。實施例2按下列重量配比取原料鹿角片30克，淫羊霍60克，補骨脂40克，山萸肉30克，女貞子60克，沉香15克，紅花20克。制備方法同例l實施例3按下列重量配比取原料鹿角片3克，淫羊霍5克，補骨脂6克，山萸肉5克，女貞子10克，沉香1克，紅花3克。制備方法同例l實施例4按下列配比取原料鹿角片15克，淫羊霍30克，補骨脂20克，山萸肉15克，女貞子15克，沉香9克，紅花10克。制備方法同例l實施例5按下列優(yōu)化配比取原料鹿角片9克，淫羊霍15克，補骨脂9克，山萸肉9克，女貞子6克，沉香3克，紅花3克。制備方法同例l實施例6本發(fā)明中藥組合物的制備按下列優(yōu)化配比取原料鹿角片20克，淫羊霍30克，補骨脂30克，山萸肉30克，女貞子30克，沉香9克，紅花9克。制備方法同例i實施例7本發(fā)明治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物的動物實驗研究為了測試本發(fā)明治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物(復方鹿紅強心擴脈顆粒)的安全性，進行小鼠急性毒性實驗，取健康小鼠隨機分為用藥組、對照組。雌雄各20只。分別口服已配制的復方強心擴脈顆粒藥液及蒸餾水，按0.8ml/20g，一次性灌服，觀察13天。其中復方鹿紅強心擴脈顆粒由上海慈濟藥業(yè)有限公司提供，批號051201。取用昆明種小鼠，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院動物房提供。合格證SYXK(滬)2004—0015，體重18—20克，雌雄各半共40只。藥物配制方法為根據(jù)該藥可配置的最大濃度，用蒸餾水配成每毫升含0.5克藥物。實驗結(jié)果小鼠口服配制的復方鹿紅強心擴脈顆粒藥物后活動正常，未見動物有明顯毒性反應及死亡情況，生長發(fā)育正常。實驗后解剖巨檢，主要臟器未見明顯病理變化。實驗結(jié)論當小鼠一次性口服20g/kg的復方鹿紅強心擴脈顆粒時，未見該藥有任何毒性反應，根據(jù)人一天臨床用量折算，安全劑量超過臨床用量的IOO倍以上。表1復方鹿紅強心擴脈顆粒小鼠急性毒性死亡情況_組別劑量動物數(shù)觀察期間動物死亡數(shù)死亡率(g/kg)(只)12345678910111213(%)雌性組2010000000000000000雄性組2010000000000000000表2復方鹿紅強心擴脈顆粒小鼠急性毒性實驗小鼠體重變化(克)(X土SD)組別性別數(shù)量第一天第三天第五天第八天第十天第十二天用藥組$1018.95±0.5122.69土0.5827.09±1.0030.90±0.9833.57±1.0835.86±0.66早1018.82±0.4521.41±1.0924.23±1.0426.11±1.3627.90±2.0629.21±1.43對照、組$1018.94±0.7523.12±0.9526.75±1.7030.92±1.5634.08±1.3036.13±1.28牟1018.88±0.5321.96±1.0224.60±0.8126.38±0.9828.11±0.6929.98±1.00實施例8本發(fā)明治療充血性心力衰竭合并心絞痛中藥組合物的臨床研究為了表明本發(fā)明的臨床療效，我們進行了對照組雅施達(培哚普利片)，'治療組在對照組的基礎上加用復方鹿紅強心擴脈顆粒的臨床試驗。本次試驗入選病例50例，全部來自上海曙光醫(yī)院心血管專科門診及住院病人，隨機將病人分為治療組27例，對照組23例，全部病例均符合病例入選標準。入選標準①同時符合Framingham心力衰竭診斷標準及世界衛(wèi)生組織所定的缺血性心臟病心絞痛(穩(wěn)定型勞累性心絞痛)的診斷標準，每周心絞痛發(fā)作2次以上的患者。②中醫(yī)辨證為陽氣虛衰型(可兼氣虛血瘀)。③心電圖檢査心電圖有缺血性改變；既往運動試驗陽性；心電圖正常，但心絞痛發(fā)作典型，服硝酸甘油或速效救心丸能緩解者。符合上述任一項者。年齡在40—80歲之間。⑤受試者知情，自愿簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表，入選患者依就診時間的先后，隨機編入治療組和對照組。對照組雅施達4mg每天一次(晨起飯前)，連續(xù)14天。治療組在對照組的基礎上加用復方鹿紅強心擴脈顆粒，5克/包，每天早晚兩次沖服(飯后)，連續(xù)14天。2周為一個療程，觀察周期設為一個療程。試驗期間若原先服用利尿劑、強心甙類藥物(地高辛)及e-受體阻滯劑者繼用，藥物劑量不改變。禁止使用除硝酸甘油以外的其他治療充血性心力衰竭及心絞痛的中西藥物。原本服用調(diào)脂藥及抗血小板藥者繼用，藥物劑量不改變。試驗期允許合并使用的硝酸甘油片。結(jié)果表明1.心功能療效的改善治療組心功能療效總有效率為33.33%，對照組心功能療效總有效率為4.35%，兩組患者治療后心功能療效比較具有顯著性差異(P〈0.05)。2.心絞痛癥狀療效的改善治療組心絞痛癥狀療效總有效率為62.97%，對照組心絞痛癥狀療效總有效率為13.04%,治療后兩組患者心絞痛癥狀療效比較具有顯著性差異(P〈0.05)。3.中醫(yī)證候療效的改善治療組中醫(yī)心絞痛證候療效總有效率為44.44%，對照組中醫(yī)心絞痛證候療效總有效率為13.04%,治療后兩組患者中醫(yī)心絞痛證候療效比較具有顯著性差異(P〈0.05)。治療組中醫(yī)心衰證候療效總有效率為48.14%，對照組中醫(yī)心衰證候療效總有效率為8.70%，治療后兩組患者中醫(yī)心衰證候療效比較具有顯著性差異(P<0.05)。表1治療后兩組患者心功能療效比較_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Fisher's確切概率法=7.442，P=0.014<0.05。治療組與對照組相比較，治療組總有效率為33.33%,對照組總有效率為4.35%。治療后兩組患者心功能療效具有顯著性差異。表2治療后兩組患者心絞痛癥狀療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Fisher's確切概率法=12.899，P=0.00K0.05。治療組與對照組相比較，治療組總有效率為62.97%，對照組總有效率為13.04%。治療后兩組患者心絞痛癥狀療效具有顯著性差異。表3治療后兩組患者中醫(yī)心絞痛證候療效比較-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Fisher's確切概率法:=13.350，P==0.OOKO.05。治療組與對照組相比較，治療組總有效率為44.44%,對照組總有效率為13.04%。9治療后兩組患者中醫(yī)心絞痛證候療效具有顯著性差異。表4治療后兩組患者中醫(yī)心衰證候療效比較組別顯效有效無效加重總有效率N(%)N(%)N(%)N(%)治療組1(3.70%)12(44.44%)12(44.44%)2(7.41%)48.14%對照組0(0.00%)2(8.70%)10(43.48%)11(47.83%)8.70%Fisher's確切概率法=14.414，P=0.00K0.05。治療組與對照組相比較，治療組總有效率為48.14%，對照組總有效率為8.70%。治療后兩組患者中醫(yī)心衰證候療效具有顯著性差異。權(quán)利要求1、一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物，其特征在于其中的活性成份由下列重量配比的中藥原料組成鹿角片3-30克，淫羊霍5-60克，補骨脂6-40克，山萸肉5-30克，女貞子10-60克，沉香1-15克，紅花3-20克。2、一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物，其特征在于其中的活性成份由下列重量配比的中藥原料組成鹿角片9—20克，淫羊霍15—30克，補骨脂9一30克，山萸肉9—30克，女貞子6—30克，沉香3—9克，紅花3—9克。3、一種治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物，其特征在于其中的活性成份由下列重量配比的中藥原料組成鹿角片15克，淫羊霍30克，補骨脂20克，山萸肉15克，女貞子30克，'沉香6克，紅花9克。4、按權(quán)利要求l、2或3所述的治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物為顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。5、一種權(quán)利要求l、2或3所述的治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟-(1)鹿角片與紅花混合后，加10倍重量及8倍重量的水煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮l小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20，60℃的浸膏液，備用；(2)取沉香，加10倍重量80%乙醇浸泡48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，得沉香浸出液；(3)取淫羊藿、補骨脂、山萸肉、女貞子混合后，加10倍重量與8倍重量水煎煮2次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮l小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10，待冷至室溫，加入95%乙醇，使含醇量達到約為70%，步驟攪拌均勻，靜置24小時，吸取上清液，減壓回收乙醇至無醇味備用；(4)合并上述步驟(1)和步驟(3)的備用液及步驟(2)沉香浸出液，濃縮至相對密度為1.35的清膏；(5)取清膏加藥用輔料，按常規(guī)方法制成中藥組合物。6、按權(quán)利要求5所述的治療充血性心力衰竭合并心絞痛的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法中的原料鹿角片、淫羊霍、補骨脂和紅花可以經(jīng)提取得浸膏入藥或直接打粉入藥。全文摘要本發(fā)明公開了一種以鹿角片、紅花等為主要成分的治療充血性心力衰竭(可合并心絞痛)的中藥組合物及其制備方法。本發(fā)明以中醫(yī)治療學理論為依據(jù)，選用鹿角片，紅花，淫羊霍，補骨脂等中藥為原料，經(jīng)提取后，加藥用輔料制成，不僅口感好，服用方便，而且經(jīng)動物及臨床試驗證實安全性較好，適合治療充血性心力衰竭(可合并心絞痛)患者的長期服用，有較好的臨床應用價值。文檔編號A61K36/185GK101199678SQ20061014730公開日2008年6月18日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者華周申請人:上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院;上海方心科技研究所