172] 化合物p為白色固體，其反應收率為83%，：
[0173] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6):S(ppm):7.97-7.93(m，3H)，7.80(s，lH)，7.58-7.52(m， 2H)，7 ·43-7 ·40(ι?，1H)，7· 36-7· 27(m，3H)，7 · 25(br s，2Η)，7 ·21-7·19(ι?，2H)，4.73(s，lH)， 4.67(d，J=15.2Hz，lH)，4.37(d，J=15.2Hz，lH)，3.88(d，J=19.2Hz，lH)，3.42(d，J = 19.2Hz,lH).
[0174] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :δ(ρρπι): 161.9,160.7,139.4,139.0,137.1，132.9， 132.4,128.7,128.6,127.7,127.6,127.5,127.4,126.4,126.2,126.1，125.9,125.5， 120.1，55.6,46.9,45.3,38.7
[0175] HR-MS(ESI) ：m/z calculated for C25Hi9N3O2Na+:416.1375,found：416.1372.
[0176] 實施例17化合物q的制備
[0177] 化合物q的制備同實施例1，不同的是TLC監(jiān)測原料I q (R1 = Bn，R2 = 2-thiophen)消 失。
[0178] 化合物q的結(jié)構、英文名稱、產(chǎn)率及表征數(shù)據(jù)如下：
[0179] 2-amin〇-6~benzyl -7-〇x〇-4_(thiophen-2-y1)_4，5，6，7-tetrahydropyrano[2， 3~c]pyrrole-3-carbonitrile q
[0181] 化合物q為白色固體，其反應收率為96%，：
[0182] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6):S(ppm):7.51-7.49(m，lH)，7.39-7.29(m，3H)，7.25-7.22(m，4H)，7.03-7.00(m，2H)，4.93(s，lH)，4.66(d，J=15.2Hz，lH)，4.47(d，J=15.2Hz， lH)，3.91(d，J = 19.2Hz，lH)，3.57(d，J = 19.2Hz，lH).
[0183] 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6): δ (ppm):162·2，160·9，147·3，139·I，137·6，129·2， 128.1，127.9，127.6，126.5，126.3，125.8，120.3,56.8,47.4,45.9,34.2
[0184] HR-MS(ESI) ：m/z calculated for Ci9Hi5N3O2SNa+：372.0783,found：372.0781.
[0185] 實施例18化合物r的制備
[0186] 化合物r的制備同實施例1，不同的是TLC監(jiān)測原料Ir(R1 = PMB，R2 = Ph)消失。
[0187] 化合物r的結(jié)構、英文名稱、產(chǎn)率及表征數(shù)據(jù)如下：
[0188] 2-amin〇-6-(4_methoxybenzyl)-7-〇x〇-4-phenyl_4，5，6，7-tetrahydropyrano [2,3~c]pyrrole-3-carbonitrile 4b
[0190]化合物r為白色固體，其反應收率為90%，
[0191 ] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6):S(ppm):7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.25(m，lH)，7.22-7.20(m，2H)，7.13-7.11(m，4H)，6.87(d，J = 8.4Hz，2H)，4.54(d，J=14.8Hz，lH)，4.29(d，J = 14.8Hz，lH)，3.78(d，J = 19.2Hz，lH)，3.71(s，lH)，3.32(d，J = 19.2Hz，lH).
[0192] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6): δ(ρρπ〇 :162·2，161·I，159·I，142·5，139·4，129·7， 129.5，129.3，128.0，127.9，126.4，120.5，114.5,56.1，55.5,47.1，45.2,39.0
[0193] HR-MS(ESI) ：m/z calculated for C22Hi9N3O3Na+：396.1324,found：396.1321.
[0194] 其中，代表產(chǎn)物g的結(jié)構通過單晶衍射實驗得到確證，其余產(chǎn)物的結(jié)構通過與代表 性產(chǎn)物g的核磁圖譜、高分辨質(zhì)譜可以進一步比對確證。產(chǎn)物g的晶體數(shù)據(jù)如圖1和表1所示。
[0195] 表1

[0198] 實施例19: γ-吡喃并吡咯烷酮取代基的轉(zhuǎn)化
[0199] γ-吡喃并吡咯烷酮取代基的轉(zhuǎn)化反應式如下所示，其中以化合物a作為代表物進 行轉(zhuǎn)化
[0201] 將化合物a(34.3mg，0.1 mmol)稱入一干燥的反應管中，用ImL甲醇溶解，再于室溫 下分別加入如上圖所示的醋酸碘苯(35.3mg，0.1 lmmol)，于室溫下攪拌至薄層層析檢測化 合物a消失。柱層析分離石油醚：乙酸乙酯= 1:1，得轉(zhuǎn)化牧
yield/H NMR(400MHz，CDC13) :δ = 7· 39-7·20(ι?，10H)，5.29(br s，2H)，4.72(d，J= 15·2Ηζ， lH)，4.51(d，J=15.2Hz，lH)，4.22(s，lH)，3.87(d，J=19.2Hz，lH)，3.85(s，3H)，3.55(s， 3H)，3.54(d，J=19.2Hz，lH)ppm; 13C NMR(100MHz，CDC13)J = 161.3,138.7,136.1，134.1， 128.9,128.3,128.2,128.0,127.6,126.9,125.8,119.8,III.5,59.0,55.9,54.3,53.5， 53.2,50.9ppm;
[0202] HR-MS(ESI):m/z calculated for C23H23N3〇4+Na 428.1586，found:428.1579
[0203] 化合物b_q采用上述方法，均可以得到相應的轉(zhuǎn)化物。
[0204] 實施例20: γ _吡喃并吡咯烷酮體外抗菌實驗
[0205] 19.1實驗菌株來源
[0206] 標準菌株:大腸埃希菌ATCC 25922,腸球菌ATCC 2922,綠膿桿菌ATCC 27853,均購 買于成都誠功科技有限公司，由成都大學四川抗菌素工業(yè)研究所微生物資源保藏。
[0207] 19.2抗菌實驗方法
[0208] 19.2.1菌株的準備及菌液的配制
[0209] 用接種環(huán)將受試菌菌種保存液劃平板接種于LB固體培養(yǎng)基培養(yǎng)皿，倒置于37°C培 養(yǎng)箱過夜。次日從LB固體培養(yǎng)皿中挑取單菌落接種于6-10ml的LB液體培養(yǎng)基，150rpm、37°C 振蕩培養(yǎng)3h。取100μΙ菌液均勻涂布于LB固體平板，倒置于培養(yǎng)箱37°C培養(yǎng)過夜，16-18h后 收集對數(shù)生長期活菌，用無菌水制成菌數(shù)約l〇 6CFu/ml的菌懸液，備用。
[0210] 19.2.2含藥瓊脂平板的準備
[0211] 將MH瓊脂加熱溶解并置于45_50°C水浴進行平衡，分別加入倍比稀釋為不同濃度 的受試γ _吡喃并吡咯烷酮化合物a_q，混合均勻傾倒滅菌平皿，放入密封塑料袋中，置于2- 8°C環(huán)境保存。
[0212] 19.2.3最小抑菌濃度的測定
[0213] 采用瓊脂平板二倍稀釋法測定受試藥物對供試菌的最小抑菌濃度(MICs)，使用多 點接種儀將制備好的菌液接種于含藥MH瓊脂培養(yǎng)基，形成直徑為5-8mm菌斑，將平板置于25 °C培養(yǎng)18-24h后觀察細菌生長狀態(tài)，以抑制細菌生長的最低藥物濃度為其MIC。
[0214] 19.3抗菌實驗結(jié)果
[0215]
【主權項】
1. 一種多取代基類型的丫-化喃并化咯燒酬化合物，其特征在于，具有W下結(jié)構通式：其中，Ri任意選自H、C1-C16的烷基、芳雜環(huán)或者又代的芳環(huán);R2、R3選自H、F、 0、8'、1、(：1-(：16的烷基、芳雜環(huán)或重取代的芳環(huán);R4選自氯基及其衍生物;R 5選 自胺基及其衍生物。2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于:所述良代的芳環(huán)中χ?、χ2、χ3、 χ4或χ5任意選自h、F、C1、化、I、C1-C16的控氧基、C1-C16的烷基。3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R4的氯基衍生物為醒基、胺甲基;R5 的胺基衍生物為脂肪胺、芳香胺、苯甲酯胺、橫酷胺。4. 制備權利要求1所述的多取代基類型的γ -化喃并化咯燒酬化合物的方法，其特征在 于:該制備方法是在室溫的條件下，純水、乙醇或其他有機溶劑中，W化咯燒酬缺電子二締 化合物和丙二臘及其結(jié)構類似物為原料，W二級胺作為催化劑，進行高區(qū)域選擇性的1,4- Michael加成反應及串聯(lián)半縮醒化成環(huán)反應02.5-1小時，得到丫 -化喃并化咯燒酬化合物， 所得γ -化喃并化咯燒酬化合物經(jīng)過濾或柱層析分離得到純品；其中，所述化咯燒酬缺電子 二締化合物:丙二臘及其結(jié)構類似物：四氨化咯燒的摩爾比為1:1.1:0.01，反應液的摩爾濃 度為1Μ，其反應式如下5. 根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于:所述二級胺為四氨化咯燒;所述有機溶劑 為乙醇。6. 根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于:所述化咯燒酬缺電子二締類化合物的結(jié)構 通式為 其中：Ri任意選自H、C1-C16的烷基、芳雜環(huán)或名 紋代t 的芳環(huán);R2、R3選自H、F、C1、化、I、C1-C16的烷基、芳雜環(huán)或者反代的芳環(huán)。7. 根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于：所述丙二臘結(jié)構類似物的結(jié)構通式為：其中，R4任意選自H、氯基、醋基、酷胺、芳雜環(huán)或者取代的芳環(huán)。8. 根據(jù)權利要求6或7所述的方法，其特征在于:其特征在于取代的芳環(huán)中 χl、χ2、χ3、χ4或χ5任意選自H、F、Cl、Br、I、Cl-C16的控氧基、Cl-C16的烷基。9. 權利要求1-3任一所述的多取代類型的γ-化喃并化咯燒酬化合物在制備治療抗菌 藥物中的用途。10. 根據(jù)權利要求9所述的用途，其特征在于:所述菌為革蘭氏菌，優(yōu)選地，所述革蘭氏 菌為腸球菌和綠脈桿菌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種多取代基類型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制備方法和用途，所述化合物具有以下結(jié)構通式：該化合物經(jīng)實驗驗證，表現(xiàn)出了良好的抗腸球菌等革蘭氏陽性菌的抗菌活性以及抗綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌的抗菌活性，該制備方法所用試劑和催化劑易得，催化活性高，反應條件溫和，反應綠色環(huán)保，收率最高可達到99％yield。
【IPC分類】C07D491/052, A61P31/04
【公開號】CN105541853
【申請?zhí)枴緾N201610081072
【發(fā)明人】李俊龍, 李強, 茍小軍, 楊開川, 李毅, 彭成, 韓波, 黃維
【申請人】成都大學
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月4日