三氟甲基吡咯并喹啉衍生物及其合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明設及一種=氣甲基化咯并哇嘟衍生物及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 雜環(huán)化合物大多具有一定的生物活性，而哇嘟和化咯雜環(huán)化合物都是具有生物活 性和藥理活性較常見的一類雜環(huán)化合物?；┎l，2-a]哇嘟作為一類為 N-橋頭雙環(huán)體系，因其潛在的生物活性和存在于許多天然生物堿中而被人們了解。
[0003] 關于含全氣烷基化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物的報道和研究很少。又由于化咯并哇 嘟衍生物的特殊藥物活性W及氣原子的特殊性，含全氣烷基化咯并哇嘟雜環(huán)衍生物可能會 在醫(yī)藥、農藥中間體方面產生新的效用。本方法首次，將=氣甲基引入化咯并哇嘟衍生物 中，用了新型的方法合成了一系列結構新穎、區(qū)域選擇性高的化合物。
[0004] 本發(fā)明方法，采取=組分分步一鍋法合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物。 反應氧化過程中該方法拋去傳統(tǒng)意義上的氧化劑，利用空氣中的氧氣作為氧化劑，體現(xiàn)了 綠色和可持續(xù)性化學的理念。目前報道的制備化咯并哇嘟衍生物合成方法列舉如下： (1)用1-甲氧基-3-苯基-4-(苯基乙烘基)-lH-化喃并[4,3-b]哇嘟用不同的催化劑在 二氯甲燒溶劑中合成多取代的化咯并[1，2-a]哇嘟衍生物 并[
(3)用艦代化喃并哇嘟和烘控通過鈕催化[3+2]成環(huán)生成多取代的化咯并[l，2-a] 哇嘟的衍生物。
[0006] (4)用哇嘟、漠代苯乙酬和二締酬為原料，K20)3作為堿、乙臘為溶劑回流反應化得 到多取代的化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物。
[0007] 總結目前為止的合成方法，我們不難看出，在W往的合成方法中，往往需要強堿， 較高的溫度或者貴金屬催化劑;而且在底物方面有一定的局限性，不能體現(xiàn)多樣性。再者， 在目前所合成的化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物中幾乎沒有含全氣烷基產物的出現(xiàn)。因此，我們 在此提出一種具有原子經濟性、環(huán)境友好、操作簡便、原料易得的合成方法，合成一系列含 =氣甲基化咯并[1，2-a ]哇嘟衍生物。

【發(fā)明內容】

[000引本發(fā)明的目的之一在于提供一種=氣甲基化咯并哇嘟衍生物。
[0009]本發(fā)明的目的之二在于提供一種該類化合物的合成方法 為達到上述目的，本發(fā)明反應方程式為：
根據上述反應機理，本發(fā)明采用如下技術方案： 一種=氣甲基化咯并哇嘟衍生物及其合成方法，其特征在于該化合物的結構為：
化為-H、-C出或OC出； R2為aryl或hetero-aryl。
[0010] -種合成上述的S氣甲基化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物的合成方法，其特征在于該 方法具有如下步驟：W二氯甲燒作為溶劑，艦化亞銅作為催化劑，將哇嘟、端烘和=氣烷基 烘酸醋按1.0~1.3:1.0:1.5的摩爾比溶于溶劑中，室溫攬拌24~30小時，TLC跟蹤反應體系中 端烘反應完全并生產中間體新點；然后旋干溶劑換成二甲基亞諷作為溶劑，加漠化銅作為 催化劑，4-二甲氨基化晚作為堿，在空氣下從室溫加熱到100~120°C攬拌18~24小時，TLC跟 蹤反應體系中第一步產生的中間體消失且有另一新點產生;反應結束后，將反應液用乙酸 乙醋和水萃取，并用MgS〇4干燥，去除溶劑，經分離提純得到淡黃色固體即為S氣甲基化咯 并哇嘟衍生物。
[0011] 本發(fā)明方法W多取代哇嘟、芳香端烘及合成手法成熟的=氣甲基烘酸醋作為原 料，=組分分步一鍋法合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物。反應氧化過程中該方法 拋去傳統(tǒng)意義上的氧化劑，利用空氣中的氧氣作為氧化劑，體現(xiàn)了綠色和可持續(xù)性化學的 理念。區(qū)域選擇性高，產率良好。因此本方法是合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物的 有效新方法。
【具體實施方式】
[0012] 實施例一； 在圓底燒瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),苯乙烘巧1 mg, 0.5 mmol)， S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),艦化亞銅(9.5 mg, 10% mol),二氯甲燒巧mL) 為溶劑，室溫下反應24~30小時；然后旋干改用二甲基亞諷為溶劑，加入漠化銅（11.2 mg， 10〇/〇 mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反應18~24小時后，冷卻 至室溫后用飽和食鹽水和乙酸乙醋萃取=遍，有機層合并旋干，柱層析分離得純凈產物。淡 黃色固體。產率84%。
[001引結構式；
中文命名:3-苯甲酯基-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-benzoy1-1-(trifIuoromethyl)pyrrolo[l,2-曰]quinoline-2-c曰rboxylate 分子量:397.09 外觀:淡黃色固體 核磁共振氨譜（500MHz, CDC13,內標：TMS):S 3.44 (S，3H), 7.47 (t，J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m,3H), 7.69 (t, J = 8.5 Hz, IH), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳譜（125MHz，CDCI3，內標：TMS):S 52.6，115.0，115.1 (d, Ijc-F= 40.0 Hz), 117.7, 118.5 (q, ^Jc-F = 6.9 Hz), 121.6 (q, ^Jc-F = 268.9 Hz), 125.8, 126.4, 127.3, 127.7, 128.6, 129.0, 129.4, 129.5, 132.6, 133.0, 136.8, 139.7, 164.4, 190.8 ppm; 核磁共振氣譜(470MHz，CDCI3，內標：C6F6):S: -53.0 (s，C的）卵m。
[0014] 實施例二： 在圓底燒瓶中加入哇嘟（65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),對甲基苯乙烘巧8 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),艦化亞銅(9.5 mg, 10% mol),二氯甲燒 巧mL)為溶劑，室溫下反應24~30小時;然后旋干改用二甲基亞諷為溶劑，加入漠化銅（11.2 mg, 10% mo)，4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mmol)升溫至100~120°C反應18~24小時后， 冷卻至室溫后用飽和食鹽水和乙酸乙醋萃取=遍，有機層合并旋干，柱層析分離得純凈產 物。淡黃色固體。產率90%。
[001引結構式；
中文命名：3-(4-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-(4-methylbenzoyl)-1-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-曰]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:411.11 外觀:淡黃色固體 核磁共振氨譜巧OOMHz, CDCU 內標：TMS):S 2.43 (S, 3H), 3.48 (S, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.66-7.69 (m,3H), 7.79-7.83 (m,2H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳譜（125MHz，CDCI3，內標：TMS):S 21.73，52.60，114.88 (q，ijc-F = 39.7 Hz), 115.31, 117.62, 118.32 (q, ^Jc-F = 6.8 Hz), 121.54 (q, ^Jc-F = 268.9 Hz), 125.68, 126.22, 127.21, 127.39, 129.17, 129.19, 129.32, 129.39, 132.94, 136.50， 136.90， 143.37， 160.40， 190.37 ppm; 核磁共振氣譜(470MHz，CDCI3，內標：C6F6):S: -52.9 (s，C的）卵m。
[0016] 實施例=: 在圓底燒瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),對甲氧基苯乙烘(66 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),艦化亞銅(9.5 mg, 10% mol),二氯甲燒 巧mL)為溶劑，室溫下反應24~30小時;然后旋干改用二甲基亞諷為溶劑，加入漠化銅（11.2 mg, 10% mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反應18~24小時后， 冷卻至室溫后用飽和食鹽水和乙酸乙醋萃取=遍，有機層合并旋干，柱層析分離得純凈產 物。淡黃色固體。產率91%。
[0017]結構式：
中文命名：3-(4-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： Methyl 3-(4-methoxybenzoyl )-1-(trifIuoromethyl)pyrroIo[1,2-a]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:427.10 外觀:淡黃色固體 核磁共振氨譜巧OOMHz, CDCU 內標：TMS):S 3.54 (S, 3H), 3.88 (S, 3H), 6.93 -6.97 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, IH), 7.77-7.82 (m, 4H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳譜（125MHz, CDCI3，內標：TMS):S 52.67，55.54，113.72，114.73 (q, ^Jc-F= 39.7 Hz), 115.49, 117.53, 118.25 (q, ^Jc-F = 6.8 Hz) , 121.53 (q, ^Jc-F = 268.8 Hz), 125.62, 126.16, 127.02, 127.11, 129.29, 129.32, 131.38, 132.13, 132.90, 136.19, 163.33, 164.43, 189.23 ppm; 核磁共振氣譜(470MHz，CDCI3，內標：C6F6):S: -53.0 (s，C的）卵m。
[001 引 實施例四： 在圓底燒瓶中加入哇嘟（65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),間甲基苯乙烘巧8 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),艦化亞銅(9.5 mg, 10% mol),二氯甲燒 巧mL)為溶劑，室溫下反應24~30小時;然后旋干改用二甲基亞諷為溶劑，加入漠化銅（11.2 mg, 10% mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反應18~24小時后， 冷卻至室溫后用飽和食鹽水和乙酸乙醋萃取=遍，有機層合并旋干，柱層析分離得純凈產 物。淡黃色固體。產率88%。
[0019] 結構式；
中文命名：3-(3-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-(3-methylbenzoyl)-1-(trifIuoromethyl)pyrrolo[1,2-a]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:411.11 外觀:淡黃色固體 核磁共振氨譜巧OOMHz, CDCU 內標：TMS):S 2.41 (S, 3H), 3.46 (S, 3H), 7.32 -7.41 (m, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 4H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, IH), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳譜（125MHz，CDCh，內標：TMS):S 21.36，52.56，114.91 (q，Ijc-F= 39.6 Hz), 115.11, 117.69, 118.36 (q, ^Jc-F= 6.9 Hz), 121.55 (q, ^Jc-F= 268.8 Hz), 125.74, 126.21, 126.27, 127.37, 127.63, 128.44, 129.36, 129.46, 129.54, 132.96，133.31，136.76，138.36，139.56，164.34，190.87 ppm;核磁共振氣譜 (470MHz, CDCh,內標：CsFs):^: -52.9 (s, CF3) ppm。
[0020] 實施例五： 在圓底燒瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),鄰甲氧基苯乙烘(66 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg,