一種以氧代吡咯烷為中間體合成普瑞巴林的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及普瑞己林的技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞 己林的方法。
【背景技術(shù)】 陽00引普瑞己林（Pregbalin)，化學(xué)名稱為做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研發(fā)的新型丫-氨基下酸（GABA)受體括抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)W商品名Lyrica 上市，用于治療成年患者的部分癒癡發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理局（抑A)批 準(zhǔn)在美國上市。2006年3月，增加了新的適應(yīng)癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障 礙，2009年又獲準(zhǔn)用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀瘤疹 神經(jīng)疼痛，使其臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步擴展，成為全球楊銷藥之一。其結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0003]
[0004] 中國專利CN101555240A公開了一種普瑞己林的制備方法，該方法采用非均相氨 化催化劑催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制備3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通過（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞己林總 收率不高，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]有鑒于此，本發(fā)明提供一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞己林的方法，經(jīng)該方 法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0006] 一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞己林的方法，包括W下步驟：
[0007] (1)將異戊醒和硝基甲燒W贓嗦為催化劑、在乙醇溶劑中進(jìn)行Knoevenagel縮合 反應(yīng)，得到4-甲基-1-硝基戊締（物質(zhì)A)，反應(yīng)式如下，
[0008]
陽009] 似將物質(zhì)A同丙二酸二乙醋在堿的醇溶劑中進(jìn)行Michael加成，得到5-甲基 2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋（物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，
[0010]
[0011] (3)將物質(zhì)Bw雷尼儀為催化劑進(jìn)行催化加氨，得到4-異下基-2-氧代化咯 燒-3-甲酸乙醋（物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，
[0012]
[0013] (4)將物質(zhì)CW強堿為催化劑進(jìn)行水解，而后加入酸進(jìn)行酸析，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋體（物質(zhì)D)，反應(yīng)式如下，
[0014]
[0015] (5)將物質(zhì)DW(S)-(+)-扁桃酸為拆分劑進(jìn)行手性拆分，得到普瑞己林（化合物 巧，反應(yīng)式如下，
[0016]
：〇
[0017]作為本發(fā)明的步驟（1)，其反應(yīng)的歷程為，首先硝基甲燒的甲基受吸電子基團硝基 的影響，其氨離子具有強烈的離去傾向而在贓嗦弱堿的作用下產(chǎn)生亞甲基的碳負(fù)離子。由 該碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻異戊醒的幾基，從而完成加成的歷程；第二步，加成產(chǎn)物上的 徑基與鄰位碳上的氨發(fā)生消去反應(yīng)。由于與徑基相鄰的碳原子，一個是位于幾基碳的鄰位 上，另一個位于丙二酸二乙醋上的亞甲基，在消去反應(yīng)階段，存在著兩種選擇消去的產(chǎn)物， 因而本反應(yīng)存在一定的副產(chǎn)品。贓嗦的物質(zhì)量較佳地為0. 6~1，W硝基甲燒的物質(zhì)量為1 計。至于乙醇溶劑的用量可根據(jù)實際需要做常規(guī)調(diào)整，其用量多少對收率無明顯影響，例如 其用量可W為10~30ml，w異戊醒和硝基甲燒的總質(zhì)量為Ig計。
[001引本發(fā)明不對異戊醒和丙二酸二乙醋的物質(zhì)量（摩爾數(shù)）之比作出具體的限定。為 了提高該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微過量，兩者的物質(zhì)量可W1:1. 1~1. 2， 優(yōu)選為1:14。反應(yīng)的溫度W70~80°C為宜，于此反應(yīng)溫度基礎(chǔ)下反應(yīng)時間W6~1化為 宜，少于該反應(yīng)時間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但多余該反應(yīng)時間，并不可提高收率。
[0019] 作為本發(fā)明的步驟（2)，Michael加成反應(yīng)，其反應(yīng)的原理已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 了解。于Michael加成的反應(yīng)歷程里，丙二酸二乙醋的亞甲基碳負(fù)離子主要選擇取代于碳 碳雙鍵的β位碳原子（即W連接吸電子基團一CN、一C00Me碳位的鄰位碳原子）。盡管如 此，為了降低丙二酸二乙醋的亞甲基碳負(fù)離子取代于碳碳雙鍵的α位碳原子而由此所產(chǎn) 生副產(chǎn)物，特選自醇溶劑作為溶劑。醇例如可W為。~C4醇，譬如乙醇、異丙醇、甲醇等基 于該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微過量，兩者的物質(zhì)量可W1.02~1.08,優(yōu)選 為1:1. 05。至于，該步反應(yīng)的場所醇溶劑，至于堿，可采用無機堿，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘 等，又可W采用有機堿，例如甲醇鋼、乙醇鋼、氨化鋼等。
[0020] 作為本發(fā)明的步驟（3)，催化加氨的歷程中，硝基加氨變?yōu)榘被摪被c簇酸乙 醋的乙醋基發(fā)生取代形成五元環(huán)的內(nèi)酷胺。于本發(fā)明中，采用雷尼儀作為催化劑，雷尼儀具 有較強的催化活性，可顯著提高加氨反應(yīng)的催化轉(zhuǎn)化率。雷尼儀的用量W4~8%為宜，W 2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的質(zhì)量為100%計。較佳地，加氨反應(yīng)的溫度為90~ 120°C。相應(yīng)地，反應(yīng)的壓力為10~lebarQbar為100化a)。氨氣的流量不做限定，可采用 本領(lǐng)域催化加氨常用的徑基流量，或者根據(jù)實際作出常規(guī)的選擇。
[0021] 作為本發(fā)明的步驟（4)，該步包括在強堿的催化下水解，內(nèi)酷胺開環(huán)形成得到簇酸 鹽和胺基，接著采用酸對該簇酸鹽進(jìn)行成酸W從溶液中析出。強堿可W促進(jìn)水解的程度。 水解反應(yīng)的溫度為70~80°C，水解反應(yīng)的時間為3~化。強堿的用量為4~10,W物質(zhì)D 的物質(zhì)量為1計。水解可W在醇類溶劑中進(jìn)行，例如甲醇，其用量為1L，W物質(zhì)D的質(zhì)量為 60~80g計。至于水的用量可W為甲醇體積的2~4倍。酸析即水解產(chǎn)物簇酸鹽與酸在酸 析過程中，酸的用量為1~1. 1，W氨氧化鐘的物質(zhì)量為1。酸可W列舉出醋酸、鹽酸等常規(guī) 有機無機酸，優(yōu)選為醋酸。
[0022] 作為本發(fā)明的步驟巧），手性拆分具體操作可W為，可先將拆分底物外消旋體、 (巧-扁桃酸、醇溶劑（例如異丙醇、乙醇等）加熱溶解于水中，此處加熱的溫度可W為40~ 60°C。接著，將該溶液降溫到至0~5°CW析出晶體，即為普瑞己林。前述（S)-扁桃酸的用 量為1. 5~2,W拆分底物的物質(zhì)量為1計。
[0023] 本發(fā)明W價廉、易得的異戊醒、硝基甲燒為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合反應(yīng)、 Michael加成、加氨反應(yīng)得到氧代化咯燒中間體。然后將該中間體水解酸析和手性拆分，得 到普瑞己林。該反應(yīng)路線簡單，其每步反應(yīng)的收率都較高，由此保證了最終普瑞己林的總收 率和純度。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 陽〇2引 實施例1
[0026] 在反應(yīng)容器中置入異戊醒、物質(zhì)量為0. 6的贓嗦（W硝基甲燒的物質(zhì)量為1計）、 10乙醇（W異戊醒和硝基甲燒的總質(zhì)量為Ig計），將此混合物控溫至70°C。再加入物質(zhì)量 為1. 1的硝基甲燒（W異戊醒的物質(zhì)量為1計），恒溫至70°C，不斷攬拌下使之反應(yīng)12h，過 濾，蒸饋，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，將此命名為化合物A。
[0027] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物A、質(zhì)量為3的乙醇（W化合物A的質(zhì)量為1計），調(diào) 節(jié)溫度到20°C，慢慢滴入物質(zhì)量為1. 02的丙二酸二乙醋（W化合物A的物質(zhì)量為1計）。 待反應(yīng)4h后，降溫至10°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇冰為3 :2的混合液進(jìn) 行重結(jié)晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，將此命名為物質(zhì)B。
[0028] 在耐壓的反應(yīng)蓋中置入上述化合物B、質(zhì)量為4%的用雷尼儀催化劑（W化合物B 的質(zhì)量為100%計），調(diào)節(jié)加壓裝置的壓力為9bar，溫度為為80°C，先通入氮氣去除氧氣，然 后通入氨氣進(jìn)行反應(yīng)。待反應(yīng)的時間為1化后，停止反應(yīng)。將上述混合物加入至乙醇中，過 濾掉固體。將液相蒸饋掉乙醇，得到4-異下基-2-氧代化咯燒-3-甲酸乙醋，將此命名為 物質(zhì)C。
[0029] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、用量為1L叔下醇（W物質(zhì)D的質(zhì)量為60g計）、2 倍體積于叔下醇的水、五分之四的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10~30%的氨氧化鋼水溶液（氨氧化鐘總 物質(zhì)量為4倍于物質(zhì)D的物質(zhì)量）?？販刂?0°C，逐步滴入剩余的氨氧化鋼水溶液。待水 解為化，加入1物質(zhì)量的冰醋酸，然后攬拌W析出晶體。將該晶體進(jìn)行烘干，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質(zhì)D。
[0030] 將上述物質(zhì)D、用量為1. 5的做-扁桃酸（W拆分底物的物質(zhì)量為1計）、異丙醇 加熱至40°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0°CW析出晶體，即為普瑞己林。本例 中總收率為66. 2%，經(jīng)HPLC測得其純度為98. 3%。 陽0川實施例2
[0032] 在反應(yīng)容器中置入異戊醒、物質(zhì)量為1的贓嗦（W硝基甲燒的物質(zhì)量為1計）、 30ml乙醇（W異戊醒和硝基甲燒的總質(zhì)量為Ig計），將此混合物控溫至80°C。再加入物質(zhì) 量為1. 2的硝基甲燒（W異戊醒的物質(zhì)量為1計），恒溫至80°C，不斷攬拌下使之反應(yīng)化， 過濾，蒸饋，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，將此命名為化合物A。
[0033] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物A、質(zhì)量為3的乙醇（W化合物A的質(zhì)量為1計），調(diào) 節(jié)溫度到35°C，慢慢滴入物質(zhì)量為1. 08的丙二酸二乙醋（W化合物A的物質(zhì)量為1計）。 待反應(yīng)化后，降溫至l〇°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇冰為3 :2的混合液進(jìn) 行重結(jié)晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，將此命名為物質(zhì)B。
[0034] 在耐壓的反應(yīng)蓋中置入上述化合物B、質(zhì)量為8%的用雷尼儀催化劑（W物質(zhì)C的 質(zhì)量為100%計），調(diào)