本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸依立曲坦合成方法。

背景技術(shù)：
氫溴酸依立曲坦(EletriptanHydrobromide，商品名：Relpax)，其化學(xué)名為(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氫溴酸鹽，分子式為C22H26N2O2S*HBr，α晶型氫溴酸依立曲坦已作為治療偏頭痛的藥物上市。結(jié)構(gòu)式如下：。作為第二代曲坦類藥物，依立曲坦選擇性地激動(dòng)5HT1B/1D受體，引起顱內(nèi)血管收縮，有效治療偏頭痛，和其它曲坦類藥物相比，依立曲坦具有以下特點(diǎn)：依立曲坦有效率達(dá)84%，24小時(shí)緩解率高于其他曲坦類。副作用發(fā)生率比舒馬曲坦略高，但均較輕，無嚴(yán)重副反應(yīng)。美國紐約頭痛研究所的研究人員檢查了在女性月經(jīng)期和泌乳期依立曲坦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期沒有顯著改變藥物的效力。在哺乳期，乳汁中的藥物非常少，只占母親服用80mg的0.02%。而且乳母對依立曲坦耐受性很好，未出現(xiàn)血壓、脈搏或心電圖的異常，也沒發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)。對使用避孕藥或激素替代治療的女性，該藥也耐受很好。美國專利US5545644公開了依立曲坦制備方法，合成路線如下：；美國專利US5545644，US5607951中依立曲坦合成都是以(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚作為關(guān)鍵中間體，與苯基乙烯基砜在乙腈中在三(鄰甲基苯基)磷和三乙胺存在的條件下，用乙酸鈀(Ⅱ)催化縮合得到(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，再氫還原得到(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦），該過程具在以下不足：1）(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚易發(fā)生聚合反應(yīng)生成二聚體，從而影響最終產(chǎn)品純度和收率；2）反應(yīng)步驟長，從關(guān)鍵中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚共有三步反應(yīng)，操作復(fù)雜，收率較低；3）氫化反應(yīng)中要用到氫氣，氫氣是易燃易爆氣體，給合成工藝帶來安全隱患。為了減少二聚體的產(chǎn)生，美國專利US5607951和國際專利WO0250063公開了依立曲坦的改良制備方法，該方法先將吲哚環(huán)上的氮原子進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)，再與苯基乙烯基砜進(jìn)行縮合反應(yīng)，氫化還原后再水解脫保護(hù)得依立曲坦，這樣避免了二聚體產(chǎn)生，但也延長了反應(yīng)步聚，降低了收率，提高了成本；合成過程仍存在氫化還原過程，存在安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。改良后的合成路線如下：。為更好的滿足全球制藥需要，開發(fā)安全穩(wěn)定、低成本、選擇性好的方法具有較高的商業(yè)實(shí)用價(jià)值。因此有必要尋求安全、操作簡便、工藝穩(wěn)定、成本低、選擇性好和收率高的依立曲坦制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種依立曲坦合成方法，該方法操作簡單、安全穩(wěn)定、成本低且收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種氫溴酸依立曲坦合成方法，其包括以下步驟：a）在有機(jī)溶劑一中，(R)-1-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚與金屬反應(yīng)形成金屬絡(luò)合物；b）金屬絡(luò)合物在有機(jī)溶劑一中與硼試劑反應(yīng)形成芳基硼烷或芳基硼酸酯，然后酸催化水解得到芳基硼酸；芳基硼酸再與2-氯乙基苯基砜在有機(jī)溶劑二、主催化劑、助催化劑及堿作用下偶聯(lián)并水解成依立曲坦；或者金屬絡(luò)合物直接與2-氯乙基苯基砜在有機(jī)溶劑三、主催化劑、助催化劑及堿作用下偶聯(lián)并水解成依立曲坦；c）依立曲坦在有機(jī)溶劑四中與氫溴酸成鹽得到氫溴酸依立曲坦。本發(fā)明合成路線如下所示：，或。具體的，步驟a）中，所用的金屬為鎂、鋅或鋰，金屬用量為(R)-1-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚摩爾量的1－1.2倍；最佳為1.08倍；所用的有機(jī)溶液一為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1,2-二甲氧基乙烷，有機(jī)溶劑一與(R)-1-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚的體積質(zhì)量比為3－10ml/g，最佳為6ml/g；反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，格氏化反應(yīng)過程用碘引發(fā)。具體的，在步驟b）合成芳基硼酸過程中，所用硼試劑為硼烷或硼酸三丁酯，硼試劑用量為金屬絡(luò)合物摩爾量的1.1－3.0倍；所述硼烷由硼氫化鈉與三氟化硼或三氯化硼反應(yīng)新制而得；反應(yīng)時(shí)間為10－30h；所用的有機(jī)溶液一為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1,2-二甲氧基乙烷，有機(jī)溶劑一與金屬絡(luò)合物的體積質(zhì)量比為3－10ml/g，最佳為6ml/g；酸催化水解具體為：芳基硼烷或芳基硼酸酯在pH為0－3的稀鹽酸中水解，水解溫度為0－10℃，水解時(shí)間為0.5－2小時(shí)。具體的，在步驟b）芳基硼酸或金屬絡(luò)合物與2-氯乙基苯基砜偶聯(lián)并水解成依立曲坦過程中，2-氯乙基苯基砜用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的1.2－2.5倍，最佳為1.5倍；所用的主催化劑為雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)或雙（三苯基膦）氯化鎳等鈀或鎳的配合物，主催化劑用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的0.01－0.1倍，最佳為0.02倍；所用的助催化劑為三苯基膦和氟化四丁基胺，其中，三苯基膦用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的0.02－0.2倍，最佳...