專利名稱：抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5－氰基苯酞的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法，尤其涉及一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝。
背景技術(shù)：
5一氰基苯酞(5-Cyano-phthalide)的化學(xué)名為1，3-二氫-1-氧-5-異苯并呋喃腈，是合成抗抑郁藥西酞普蘭(Citalopram)的關(guān)鍵中間體。因此如何高效地合成5一氰基苯酞受到人們的巨大關(guān)注。5一氰基苯酞的合成已有一些文獻(xiàn)報(bào)道，比如文獻(xiàn)WO00112044，2000-03-09報(bào)道以苯二甲酸和多聚甲醛為起始原料在發(fā)煙硫酸作用下制得5一羧基苯酞，經(jīng)氯化亞砜酰氯化、氨水酰胺化和環(huán)丁砜脫水等反應(yīng)而制得。文獻(xiàn)《化學(xué)與生物工程》2006，Vo1.23，No.6，17-18和《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2004，35(6)，330-331等以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料經(jīng)過硝化、還原、環(huán)合、Sandmeyer氰化反應(yīng)，合成了5一氰基苯酞。文獻(xiàn)CN1379025報(bào)道以5-羧基苯酞為起始原料，與無機(jī)氨或無機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的5-苯酞甲酸銨鹽，5-苯酞甲酸銨鹽，在溶劑和催化劑存在的條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)制得5-氰基苯酞。文獻(xiàn)CN1331686報(bào)道將5-羧基2-苯并[c]呋喃酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，然后和脫水劑反應(yīng)，得到5一氰基苯酞。上述這些合成工藝反應(yīng)流程周期時(shí)間長(zhǎng)，條件苛刻，或有不少實(shí)驗(yàn)過程涉及強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件、低產(chǎn)率、后處理復(fù)雜等種種問題。因而，在溫和的條件下，高效的解決5一氰基苯酞的合成是非常重要和迫切的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝。
它是以烷基苯為反應(yīng)溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，5-溴苯酞和氰化鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在100～150℃反應(yīng)20～48小時(shí)，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～30％摩爾當(dāng)量，碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為5-溴苯酞的1～1.5摩爾當(dāng)量，反應(yīng)式為
所述的反應(yīng)溶劑烷基苯為甲苯、乙苯或二甲苯。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為20～36小時(shí)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為100～130℃。5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例優(yōu)選為1∶1.0～1.5；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～20％摩爾當(dāng)量；碘化鉀的用量?jī)?yōu)選為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量?jī)?yōu)選為5-溴苯酞的1～1.2摩爾當(dāng)量。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)反應(yīng)條件溫和；2)反應(yīng)工藝流程短；3)使用廉價(jià)的試劑；4)投料和后處理都非常簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
5-氰基苯酞的分子式為 抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝的具體反應(yīng)步驟如下以烷基苯為反應(yīng)溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，5-溴苯酞和氰化鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在100～150℃反應(yīng)20～48小時(shí)，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到高產(chǎn)率、高純度的5-氰基苯酞。其中5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～30％摩爾當(dāng)量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為5-溴苯酞的1-1.5摩爾當(dāng)量。推薦反應(yīng)溶劑烷基苯為甲苯、乙苯、二甲苯，最優(yōu)先為甲苯。推薦反應(yīng)時(shí)間為20～36小時(shí)，最優(yōu)先為24小時(shí)。推薦反應(yīng)溫度為100～130℃，最優(yōu)先為110℃。推薦5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～1.5，最優(yōu)先為1∶1.2；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～20％摩爾當(dāng)量，最優(yōu)先為10％摩爾當(dāng)量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當(dāng)量，最優(yōu)先為2摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺用量為5-溴苯酞的1～1.2摩爾當(dāng)量，最優(yōu)先為1摩爾當(dāng)量。以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例1在100毫升三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，1.18克(36毫摩爾，1.2當(dāng)量)氰化鈉，0.573克(3毫摩爾，0.1當(dāng)量)碘化亞銅，1克碘化鉀(6毫摩爾，0.2當(dāng)量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩爾，1.0當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃攪拌反應(yīng)30小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，減壓回收溶劑甲苯，殘留物接著加入50毫升水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率90％，純度98％(HPLC)，熔點(diǎn)200～202℃。1HNMR(CDCl3，ppm)5.51(2H，s)，7.55(1H，s)，7.55(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz).
實(shí)施例2在100毫升三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入60毫升乙苯，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，1.6克(39毫摩爾，1.3當(dāng)量)氰化鈉，0.573克(3毫摩爾，0.1當(dāng)量)碘化亞銅，1克碘化鉀(6毫摩爾，0.2當(dāng)量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩爾，1.0當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在130℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，減壓回收溶劑乙苯，殘留物接著加入50毫升水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率85％，純度99％，熔點(diǎn)201～202℃。
實(shí)施例3在100毫升三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，1.18克(36毫摩爾，1.2當(dāng)量)氰化鈉，0.7克(4.5毫摩爾，0.15當(dāng)量)碘化亞銅，1.5克碘化鉀(9毫摩爾，0.3當(dāng)量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩爾，1.0當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在100℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，減壓回收溶劑甲苯，殘留物接著加入50毫升水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率91％，純度98％，熔點(diǎn)200～202℃。
實(shí)施例4在100毫升三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入60毫升二甲苯，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，2.5克(60毫摩爾，2當(dāng)量)氰化鈉，1.7克(9毫摩爾，0.3當(dāng)量)碘化亞銅，2克碘化鉀(12毫摩爾，0.4當(dāng)量)，3.6克N，N’-二甲基乙二胺(45毫摩爾，1.5當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在150℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，減壓回收溶劑乙苯，殘留物接著加入50毫升水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率83％，純度99％，熔點(diǎn)201～202℃。
實(shí)施例5在100毫升三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入50毫升甲苯，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，1.0克(30毫摩爾，1.0當(dāng)量)氰化鈉，0.7克(4.5毫摩爾，0.15當(dāng)量)碘化亞銅，1.5克碘化鉀(9毫摩爾，0.3當(dāng)量)，2.64克N，N’-二甲基乙二胺(30毫摩爾，1.0當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在105℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，減壓回收溶劑甲苯，殘留物接著加入50毫升水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率86％，純度98％，熔點(diǎn)200～202℃。
權(quán)利要求
1.一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝，其特征在于它是以烷基苯為反應(yīng)溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，5-溴苯酞和氰化鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在100～150℃反應(yīng)20～48小時(shí)，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～30％摩爾當(dāng)量，碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為5-溴苯酞的1～1.5摩爾當(dāng)量，反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑烷基苯為甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝，其特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為20～36小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為100～130℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝，其特征在于所述的5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～1.5；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5～20％摩爾當(dāng)量；碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～2.5摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為5-溴苯酞的1～1.2摩爾當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5－氰基苯酞的制備工藝。它是以烷基苯為反應(yīng)溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’－二甲基乙二胺為組合催化劑，5－溴苯酞和氰化鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在100～150℃反應(yīng)20～48小時(shí)，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到5－氰基苯酞，5－溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0～2.0；碘化亞銅的用量為5－溴苯酞的5～30％摩爾當(dāng)量，碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5～3摩爾當(dāng)量；N，N’－二甲基乙二胺的用量為5－溴苯酞的1～1.5摩爾當(dāng)量。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1)反應(yīng)條件溫和；2)反應(yīng)工藝流程短；3)使用廉價(jià)的試劑；4)投料和后處理都非常簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1962651SQ20061015472
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者徐方羲, 林旭鋒 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)