一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 他洛柳酯是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。能夠抑制前 列腺素的合成，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細胞反應，減少粒細胞和單核 細胞的迀移和吞噬作用。也正因為NSAID抑制了前列腺素的合成，除了有止痛和抗炎作用 外，還同時出現相應的副作用。主要表現在胃腸道與腎臟兩方面。2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥 基苯酞酯作為他洛柳酯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副 產物含量具有重要經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞 酯的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水 楊酸（2)0.24mol，3-胺苯酞（3)0.24-0.27mol，異丙醇30-40ml，環(huán)己烷230-260ml，控制 攪拌速度130-160rpm，回流4一6h，常壓蒸出環(huán)己烷，再減壓蒸餾蒸出固體，用鹽溶液洗滌 固體，抽濾，用乙酸乙酯重結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯（1);其中，步 驟（i)所述的異丙醇的質量分數為65-70%，步驟（i)所述的環(huán)己烷的質量分數為45 - 50%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-1.9kPa，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、 硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯質量分數為85-90%。
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] 一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol，3-胺苯 酞(3)0.24mol，質量分數為65%異丙醇30ml，質量分數為45%環(huán)己烷230ml，控制攪拌速度 130rpm，回流4h，常壓蒸出環(huán)己燒，再1.85kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硫酸鈉溶液洗滌固體， 抽濾，用質量分數為85%乙酸乙酯重結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯 60.65 8，收率81%。
[0011] 實例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol，3-胺苯 酞(3)0.26mol，異丙醇35ml，環(huán)己燒240ml，控制攪拌速度140rpm,回流5h,常壓蒸出環(huán)己燒， 再1.85kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硝酸鉀溶液洗滌固體，抽濾，用質量分數為87 %乙酸乙酯 重結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯63.65g，收率85%。
[0013] 實例3:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol，3-胺苯 酞(3)0.27mol，質量分數為70%異丙醇40ml，質量分數為50%環(huán)己烷260ml，控制攪拌速度 160rpm，回流6h，常壓蒸出環(huán)己燒，再1.9kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硫酸鈉溶液洗滌固體，抽 濾，用質量分數為90%乙酸乙酯重結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯 66.64 8，收率89%。
【主權項】
1. 一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水楊酸（2)0.24mol，3-胺苯 酞（3)0.24-0.27mol，異丙醇30-40ml,環(huán)己烷230-260ml,控制攪拌速度 130-160rpm,回 流4一 6h，常壓蒸出環(huán)己烷，再減壓蒸餾蒸出固體，用鹽溶液洗滌固體，抽濾，用乙酸乙酯重 結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯（1);其中，步驟(i)所述的異丙醇的質 量分數為65-70%，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質量分數為45-50%。2. 根據權利要求1所述一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-1.9kPa。3. 根據權利要求1所述一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質量分數為85-90%。
【專利摘要】一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol,3-胺苯酞(3)0.24—0.27mol,異丙醇30—40ml,環(huán)己烷230—260ml,控制攪拌速度130—160rpm,回流4—6h,常壓蒸出環(huán)己烷，再減壓蒸餾蒸出固體，用鹽溶液洗滌固體，抽濾，用乙酸乙酯重結晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯(1)；其中，步驟所述的異丙醇的質量分數為65—70％，步驟所述的環(huán)己烷的質量分數為45—50％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D307/90
【公開號】CN105503799
【申請?zhí)枴緾N201510982779
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日