一種間乙?；郊姿岬囊诲伔ê铣煞椒?br>【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成方法，特別涉及一種間乙酰基苯甲酸的一鍋法合成方法。
【背景技術】
[0002] 間乙?；郊姿崾前咨腆w粉末，它是合成酮基布洛芬類藥物的主要中間體 [JP55007225]，后者是當今市場上主要的解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，具有高效低毒等顯著優(yōu)點?，F今 文獻報道的間乙?；郊姿岬闹苽浞椒ㄖ饕袃煞N：
[0003] 方法一：日本專利JP2050072以間苯二甲酸二甲酯為原料在強堿NaH作用下與乙酸 乙酯發(fā)生克萊森縮合反應生成酮酯，然后在鹽酸作用下加熱水解脫羧得到間乙?；郊?酸，但副產物較多，不易分離提純，收率較低，僅20 %左右。
[0004] 方法二：專利W02004014881，W02001085723以間氰基苯乙酮為原料，在NaOH溶液或 鹽酸作用下加熱水解直接得到間乙?；郊姿?。其缺點是間氰基苯乙酮價格昂貴難得，且 在其制備過程中需要用到劇毒物質氰化亞銅和貴金屬Pd催化劑。氰化亞銅一般又是由氰化 鈉(或鉀)和亞銅鹽反應制得的，性質也不穩(wěn)定，在空氣中吸收水分就能釋放出劇毒氣體，存 在很大的安全隱患，難以適合工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明提供一種生產成本低，制備過程環(huán)保，設備要求低，收率高的間乙酰基苯甲 酸的一鍋法合成方法。
[0006] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是：
[0007] -種間乙酰基苯甲酸的一鍋法合成方法，該方法是一鍋法合成方法，不需提純中 間產物，其反應方程式為：
[0008]
[0009] 其中R是甲基或乙基，R1是甲基、乙基或正丙基。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的間乙?；郊姿岬囊诲伔ê铣煞椒ǎㄟB續(xù)進行的下列步驟：
[0011] (1)間苯二甲酸在惰性溶劑中與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應生成間苯二甲酰氯，
[0012] (2)在步驟(1)得到的反應體系中加入適量的低級醇和縛酸劑，發(fā)生酯化反應以形 成間苯甲酰氯單甲酯，
[0013] ⑶步驟⑵得到的反應體系中依次加入縛酸劑、媽鹽、丙二酸二酯，在堿性環(huán)境下 進行縮合反應，生成間甲氧羰基苯甲酰丙二酸二酯；
[0014] (4)步驟(3)得到的反應體系在酸性條件下水解脫羧形成間乙?；郊姿?。
[0015] 步驟（1)中，加入惰性溶劑甲苯的目的是便于除去間苯二甲酸中的水分和反應過 程中產生的大部分HC1，特別是反應剛開始時由于固體較多，難以攪拌，加入惰性溶劑對傳 熱傳質非常有利。氯化劑氯化亞砜的量是間苯二甲酸摩爾量的2倍以上，以保證間苯二甲酸 完全轉化為雙酰氯，過量的氯化亞砜最后可以回收循環(huán)套用。反應中加入DMF起催化劑作 用，也可以是吡啶，三乙胺，N，N二甲基苯胺等，其加入量是原料的2-5%，過多的加入量會加 大成本和廢水的處理難度。
[0016] 所述的惰性溶劑必須是非質子性溶劑，包括醚類，酯類，腈類，烴類，有機亞砜類， 酮類，~酰胺類，或以上溶劑的組合。其中醚類包括：乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋 喃，二氧六環(huán);酯類包括：乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酸乙酯;腈類包括乙腈，丙腈，丁腈;烴類包 括苯，甲苯，二甲苯，石油醚，正己烷，正庚烷;亞砜類包括二甲基亞砜，環(huán)丁砜。酮類包括丙 酮，丁酮，環(huán)戊酮，環(huán)己酮;酰胺類包括，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯 烷酮。本步驟優(yōu)選的技術方案是選用甲苯做非質子性溶劑。所述的惰性溶劑優(yōu)選為甲苯， 苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，溴苯，氯代烷溶劑如二氯甲烷，三氯甲烷，沸點較高的烷烴，如石 油醚。
[0017] 在步驟（1)的反應過程中有S0C12和HC1放出，注意用NaOH溶液吸收，反應結束后， 蒸出過量的S0C1 2,體系內殘存的HC1經回流的甲苯趕出或用蒸餾出部分甲苯的方法以盡量 帶出。
[0018] 步驟(2)中加入縛酸劑(優(yōu)選為三乙胺)的目的是為了吸收反應中放出的一當量的 HC1，縛酸劑的加入量為間苯二甲酰氯摩爾量的1.2-1.5倍，稍過量的縛酸劑，可用來吸收步 驟一中未除盡的HC1。該反應的縛酸劑可以是三乙胺、N，N-二甲基苯胺，二異丙基乙胺等叔 胺，也可以是吡啶，甲基吡啶等，還可以是Na 2C03，K2C03等無機堿。甲醇的加入量為間苯二甲 酰氯的等摩爾量，更多的加入量會增加副產物間苯二甲酸二甲酯的量，少于間苯二甲酰氯 的摩爾量會降低將苯二甲酰氯的利用率，反應溫度可以是常溫，為使反應快，也可稍稍加 熱。甲醇也可替換成乙醇，正丙醇也不太影響反應。
[0019] 步驟(3)中加入堿的目的是提供堿性環(huán)境便于丙二酸二酯的活潑氫離去，另外在 反應過程中會釋放出一分子的HC1，堿的存在能促使反應完全。所用的堿除三乙胺外還可以 是二正丙胺，二異丙胺，或者是其他有機堿如甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀；也可以是無 機堿，包括碳酸鉀，碳酸鈉，磷酸鈣。
[0020] 步驟(3)中加入氯化鈣的目的是促進反應朝希望的產物進行，其化學原理可能是 誘導酰氯官能團的羰基碳的電子云，使其碳正性更大以便于反應。氯化鈣可以被替換成其 他的鈣鹽如溴化鈣，碘化鈣。但硫酸鈣，氟化鈣反應效果很差。反應沒有上述鈣鹽一般難以 進行，其加入量為底物間苯甲酰氯單甲酯摩爾量的1.0~1.5倍，更多的量不影響反應但增 大了制備成本。
[0021] 本步驟中丙二酸二酯的加入量應為間苯二甲酸摩爾量的1.1-1.3倍，以保證間苯 甲酰氯單甲酯反應完全。丙二酸二酯加入量過多會增加工藝成本，加入量過少則會導致間 苯甲酰氯單甲酯利用率降低。
[0022] 步驟(4)水解中所用的酸可以是有機酸、無機酸，也可以是它們之間的混合酸，其 中有機酸在常溫下為液體的優(yōu)選，包括磺酸或羧酸，如甲酸乙酸，丙酸，丙二酸，甲磺酸，無 機酸包括硫酸，鹽酸磷酸，高氯酸。中間體若直接用無機酸水解溶解度很不好，導致反應速 率很低，因此在此步反應中需要加入與水能互溶的有機溶劑。經過優(yōu)化發(fā)現有機酸是非常 好的有機溶劑，既增加了原料的溶解度，又提高了反應速率。
[0023] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所用的惰性溶劑選自甲苯，苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，溴苯， 氯代烷溶劑或石油醚。
[0024] 作為優(yōu)選，氯化亞砜與間苯二甲酸的摩爾比為2-5:1。
[0025] 作為優(yōu)選，步驟(2)中的縛酸劑選自叔胺，吡啶，甲基吡啶或無機堿;所述的低級醇 為甲醇，乙醇或丙醇。
[0026] 作為優(yōu)選，步驟(3)中的鈣鹽為氯化鈣，溴化鈣或碘化鈣，鈣鹽的加入量為底物間 苯甲酰氯單甲酯摩爾量的1.0~1.5倍。丙二酸二酯的加入量為間苯二甲酸摩爾量的1.1-1.3倍 。
[0027]作為優(yōu)選，步驟（1)中，加入催化劑DMF、啦啶、三乙胺或N，N二甲基苯胺，催化劑的 加入量是間苯二甲酸質量的2-5%。
[0028]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的合成方法相對于現有技術中的合成方法而言，原 料廉價易得，反應條件溫和，所得中間產物不需分離提純直接用于下步反應，大大降低了工 藝成本。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術方案作進一步的具體說明。應當理解，本發(fā) 明的實施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落 入本發(fā)明保護范圍。
[0030] 在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所采用的設備和原料等 均可從市場購得或是本領域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常 規(guī)方法。
[0031] 實施例1
[0032] 向500ml三口反應瓶中依次加入20g間苯二甲酸、3滴DMF和300ml甲苯，升溫至60°C 左右，滴加22ml氯化亞砜，升溫回流1小時至無氣泡冒出，常壓蒸出過量的S0C12及部分甲苯 (回收套用），然后冷卻至室溫，向反應瓶中加入16.6ml三乙胺，攪拌均勻后向瓶中滴加 4.8ml甲醇，滴加完畢攪拌lh，TLC檢測反應完畢，得到間苯甲酰氯單甲酯的溶液。在攪拌下 再依次加入33.4ml三乙胺、14.4gCaCl 2粉末和22ml丙二酸二乙酯，加料完畢后常