專利名稱：1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是1-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲酰基-0 -D-呋喃核糖的制備工藝。
背景技術(shù)：
非天然核苷類化合物是天然核苷類化合物的類似物，在體內(nèi)有以假亂真之效，可 干擾或直接作用于核酸的代謝過程，阻斷蛋白質(zhì)和核酸的生命合成，因而這類化合物在抗病毒和抗腫瘤化療藥中具有非常重要的地位。隨著這類化合物研發(fā)速度的加快，非天然核苷類化合物已逐漸成為人們征服病菌、病毒和癌癥的重要手段。核苷類化合物的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是主要由糖基和堿基構(gòu)成，1-0-乙?；鵢2，3，5-三-0-苯甲?；?0 -D-呋喃核糖是一個重要的糖基原料，可以用來合成多種核苷類藥物，例如 Clofarabine、Azacitidine 等。1-0-乙酸基-2, 3, 5_ 三 _0_ 苯甲酸基--D-呋喃核糖的合成路線有三條，分別以D-核糖、肌苷和鳥苷為起始原料，其中以肌苷和鳥苷為起始原料合成1_0_乙酸基-2, 3, 5- 二 -0-苯甲酸基-P -D-呋喃核糖，都會有含氮雜環(huán)副產(chǎn)物產(chǎn)生，需進(jìn)行回收處理，同時，所得產(chǎn)品較難保證是較高純度的￠-型(即I-位的乙酰氧基處于P位)。目前廣泛采用的是Recondon等人開發(fā)形成的以D-核糖為起始原料、經(jīng)三步反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物的方法，該方法合成得到的目標(biāo)產(chǎn)物是P -型，熔點(diǎn)為130 132 °C，但是該法的產(chǎn)品收率較低、成本較高、有機(jī)廢棄物排放量較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種產(chǎn)品收率較高、成本較低、有機(jī)廢棄物排放量少的1-0-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲酰基-P -D-呋喃核糖的制備工藝。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種1-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲?；?P -D-呋喃核糖的制備工藝，工藝路線為
權(quán)利要求
1.ー種l-ο-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲酰基-β -D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是具有如下步驟 (1)糖苷化反應(yīng)向甲醇中滴加?；u，生成鹵化氫的甲醇溶液，冰水浴冷卻，攪拌10 15分鐘,然后加入D-核糖,在O 5°C時進(jìn)行糖苷化反應(yīng)8小時,反應(yīng)結(jié)束后用無機(jī)弱堿中和體系中的鹵化氫，繼續(xù)攪拌30min，過濾，減壓濃縮去除甲醇，得濃縮物為糖苷化物，直接用于下一歩反應(yīng)； (2)苯甲?；磻?yīng)將糖苷化物與有機(jī)溶劑、吡啶混合，加熱溶解，然后加入無機(jī)弱堿縛酸劑，在40 80°C之間滴加苯甲酰氯進(jìn)行苯甲?；磻?yīng)，滴加完后保溫4 8小吋，抽濾掉體系中的不溶物，洗濾液合并，依次用水和I. 5mol/L的硫酸溶液洗滌后，再用水洗到中性，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮掉溶劑，得苯甲?；铮苯佑糜谙漏`步反應(yīng)； (3)こ?；磻?yīng)室溫下將所得濃縮物與冰こ酸、醋酐和助溶劑混合，然后在_5 5°C時加入濃硫酸，于5°C攪拌，進(jìn)行こ酰化反應(yīng)反應(yīng)，保溫5 8小時，然后加入冰水并控溫在25°C以下，攪拌2 5小時，過濾得粗品，用こ醇重結(jié)晶，抽濾，烘干得1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β -D-呋喃核糖。
2.如權(quán)利要求I所述的1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟(I)中?；u為こ酰氯、丙酰氯、氯化亞砜、こ酰溴、丙酰溴；中和所用無機(jī)弱堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。
3.如權(quán)利要求I所述的1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟(2)中有機(jī)溶劑為こ酸こ酷、こ酸丙酷、ニ氯こ烷；無機(jī)弱堿縛酸劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀；吡啶加入量比例D-核糖吡啶為Ig O. 5ml,反應(yīng)溫度優(yōu)選60 70°C。
4.如權(quán)利要求I所述的1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟⑶中助溶劑為丙酮、こ腈、四氫呋喃或1，4_ニ氧六環(huán)，助溶劑用量比例D-核糖助溶劑為Ig Iml0
5.如權(quán)利要求2所述的1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟(I)中酰基鹵優(yōu)選こ酰氯或氯化亞砜，中和所用無機(jī)弱堿優(yōu)選碳酸鈉。
6.如權(quán)利要求3所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟(2)中有機(jī)溶劑優(yōu)選こ酸こ酷，無機(jī)弱堿縛酸劑優(yōu)選碳酸鉀。
7.如權(quán)利要求4所述的1-0-こ?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備エ藝，其特征是所述步驟(3)中助溶劑優(yōu)選丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖的制備工藝，包括糖苷化反應(yīng)、苯甲酰化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)。本發(fā)明采用0～5℃的低溫糖苷化反應(yīng)，可有效降低吡喃糖環(huán)的生成；用無機(jī)弱堿為縛酸劑，進(jìn)行苯甲?；磻?yīng)，降低了原料成本和工藝廢水中含氮有機(jī)物的含量；向乙?；磻?yīng)體系中加入助溶劑，有效抑制了冰醋酸的固化，改善了反應(yīng)體系的流動性，攪拌能夠充分發(fā)揮作用，有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。整個制備工藝操作簡單、產(chǎn)品收率較高、成本低、廢水中含氮有機(jī)物含量較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H13/08GK102659856SQ201210104558
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者俞軍, 李鳴海, 陳爭一, 陳敖 申請人:常州康麗制藥有限公司