專利名稱：酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸衍生物用作手性配體催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳基酮的不對(duì)稱加成方法，該方法尤其適用于環(huán)丙乙炔鋅對(duì) 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的不對(duì)稱加成，該加成產(chǎn)物為抗HIV藥依法韋侖(Efavirenz) 的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
手性叔醇是許多天然活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元或合成中間體，在有機(jī)合成中，構(gòu)建這樣一種手性中心是一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，一直以來對(duì)有機(jī)合成化學(xué)家有著獨(dú)特的吸引力。在合成手性叔醇的眾多方法中，最直觀簡(jiǎn)潔的方法就是有機(jī)金屬試劑對(duì)酮的1，2 -不對(duì)稱加成反應(yīng)。相比有機(jī)鋰、有機(jī)鎂等試劑而言，有機(jī)鋅試劑反應(yīng)活性溫和，且能與其他一些活潑的官能團(tuán)共存，因而通過有機(jī)鋅試劑對(duì)酮的不對(duì)稱加成從而構(gòu)建光活性叔醇的方法，一直是業(yè)界討論與關(guān)注的熱點(diǎn)。Kitamura 和 Noyori 1989 年發(fā)表于 J. Am. Chem. Soc, 111，40 4036 的文獻(xiàn)中詳細(xì)闡明了有機(jī)鋅試劑對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)機(jī)理。與醛相比，酮的反應(yīng)活性低，空間位阻大，反應(yīng)的立體選擇性難于控制，因而使得開發(fā)酮的不對(duì)稱加成的研究進(jìn)展緩慢。1998 年，Dosa和Fu首次于J. Am. Chem. Soc, 120, 445 446報(bào)道了氨基醇配體( + )_DAIB可以催化二苯基鋅與酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)，同時(shí)指出在反應(yīng)體系中加入一定量的甲醇，可以很好地提高產(chǎn)率及立體選擇性。自此以后，越來越多的手性配體被設(shè)計(jì)出來并應(yīng)用于有機(jī)鋅對(duì)酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)中。端炔化合物中，炔氫的酸性較強(qiáng)，端炔鋅試劑作為特殊的一類有機(jī)鋅試劑，其制備方法比較多樣而容易得到。在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)當(dāng)中，常用方法有端炔與烷基鋅試劑、烷氧基鋅試劑于惰性溶劑中直接反應(yīng)生成；也可以通過端炔的鋰鹽、鈉鹽等在極性非質(zhì)子溶劑中與無(wú)水氯化鋅、溴化鋅等作用得到；還可以通過端炔的格氏試劑直接與無(wú)水氯化鋅制備。Pier Giorgio Cozzi 禾口 Robert Hilgraf 等人于 Eur. J. Org. Chem, 2004， 4095 4105文獻(xiàn)中總結(jié)了端炔鋅在各種手性配體的作用下對(duì)醛、酮化合物的不對(duì)稱加成反應(yīng)。在已經(jīng)公開的手性配體當(dāng)中，主要集中于β-氨基醇類、磺酰胺類、噁唑啉類、 BINOL類、手性Salen類及脯氨酸系列。人體免疫系統(tǒng)缺陷病毒(HIV, Human immunodeficiency virus)易發(fā)生突變，這會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。眾所周知，已經(jīng)有一些轉(zhuǎn)移酶抑制劑藥物被發(fā)現(xiàn)且用于HIV及類似病的治療，比如azidothymidine or AZT0 Efavirenz是第二代非核苷類轉(zhuǎn)移酶抑制劑且已在多個(gè)國(guó)家上市銷售使用。(S)-l_(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇為合成 Efavirenz關(guān)鍵中間體，從結(jié)構(gòu)可以看出，它具有光活性叔醇手性中心(結(jié)構(gòu)式如下所示)。

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟1)所述的酒石酸衍生物手性配體為(2S，3S)_ (-)"酒石酸衍生物或(2R，3R)_ ( + )-酒石酸衍生物，如式(I)、式(II)所示，端炔鋅試劑、含氟烷基芳酮如式(III)、式(IV)所示(I)(II)(III)(IV)式中=R1A2為C1-C30的烷基或取代烷基，R3^R4為H、C1-C30的烷基或取代烷基，R5為含氟烷基，R6-R10為芳環(huán)上的取代基，可以是氫、鹵素、烷基或任意不含羥基或烷基酮類的取代基，R11為氫或者任意不含羥基或烷基酮類的取代基；2)將如式(I)和式(II)所示的酒石酸衍生物手性配體與如式(III)所述的端炔鋅試劑加入非質(zhì)子溶劑中，在-40-80°C保溫反應(yīng)0. 5-24小時(shí)，所述的酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 05-3 1 ；3)向步驟2)的反應(yīng)液中加入如式(IV)所示的含氟烷基芳酮底物，繼續(xù)在-40-80°C保溫反應(yīng)0. 5-48小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，所述的底物與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 5-1. 1:1;4)步驟3)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，通過有機(jī)溶劑萃取或者直接抽濾的方法得到產(chǎn)品粗品，粗品通過精餾或者重結(jié)晶、柱層析等方法加以分離純化，所述的質(zhì)子源為氯化銨水溶液、水、鹽酸水溶液或者檸檬酸水溶液中的任意一種，有機(jī)溶劑為與水分層且對(duì)產(chǎn)品溶解性好的單一溶劑或者兩種及其以上的混合溶劑；5)本發(fā)明的工藝合成路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟1)所述的當(dāng)為烷基時(shí)，推薦碳原子數(shù)目，1^ 為C6-C18的烷基或取代烷基，民、R4為Cl-ClO的烷基或取代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟1)所述的當(dāng)為烷基時(shí)，推薦碳原子數(shù)目，I^j2為C6-C10的烷基或取代烷基，民、R4為C1-C5的烷基或取代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟1)所述的隊(duì)、R2、R3和R4中的取代基為烷氧基、硅氧基或環(huán)狀烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟2)所述的非質(zhì)子溶液推薦為THF、甲苯、正庚烷或者石油醚中的一種或一種以上混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟2)所述的酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑的投料摩爾比為 0. 1-1. 2 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟2)所述的反應(yīng)溫度為-10-60°C，反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟2)所述的底物與端炔鋅試劑的投料摩爾比為0. 8-1 :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟2)所述的反應(yīng)溫度為-10-30°C，反應(yīng)時(shí)間為4-15小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，其特征在于步驟4)所述的質(zhì)子源與端炔鋅試劑投料摩爾比為1 10 :1。
全文摘要
酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)含氟烷基芳酮的不對(duì)稱加成方法，屬于精細(xì)化工合成技術(shù)領(lǐng)域。它由酒石酸衍生物手性配體與端炔鋅試劑在非質(zhì)子溶劑中，在-40-80℃保溫反應(yīng)0.5-24小時(shí)，再加含氟烷基芳酮底物，繼續(xù)在-40-80oC保溫反應(yīng)0.5-48小時(shí)，抽濾得到產(chǎn)品粗品。粗品通過精餾或者重結(jié)晶、柱層析等方法加以分離純化。本發(fā)明提供的方法采用酒石酸衍生物催化端炔鋅試劑對(duì)羰基的不對(duì)稱加成不需要在超低溫下反應(yīng)，在零度左右就能很好地完成，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物光學(xué)純度高達(dá)99.9%；且手性配體的回收利用很方便，能大幅度降低其工藝成本，具有十分廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C33/50GK102372533SQ20111033881
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者孔劍波, 張芳, 徐遠(yuǎn), 李斌, 王世輝 申請(qǐng)人:浙江新華制藥有限公司