羥基乙酸酯衍生物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及式I所示羥基乙酸酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物可用 于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是一種常見的多發(fā)病，是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋 巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥；在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳 嗽等癥狀。全球哮喘疾病患者約3億人，中國哮喘患者約3000萬。近些年，哮喘發(fā)病率逐 年上升，北京、上海兩地哮喘發(fā)病率十年間上升了 116. 5%。在1990年的時(shí)候，全國兒童哮 喘發(fā)病率在0.91%，目前上升到4. 5%，甚至在有些發(fā)達(dá)國家發(fā)病率能夠達(dá)到百分之十幾 到三十。慢性阻塞性肺疾?。ū绢I(lǐng)域通常將其簡稱為C0PD)常見癥狀為長期咳嗽、咳痰，喘 息、胸悶，活動(dòng)后呼吸困難，疾病急性發(fā)作時(shí)或疾病進(jìn)入晚期、嚴(yán)重階段，患者靜息狀態(tài)下即 可能出現(xiàn)呼吸困難。COPD目前居全球死亡原因的第4位?；疾∪藬?shù)逐年增多，死亡率升高， 形成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為影響人類健康的重要的公共衛(wèi)生問題。我國40歲以上 人群COro患病率為9-14%。
[0003]提供一種可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病 的藥物仍然是本領(lǐng)域技術(shù)人員急切期待的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如但不限于哮喘和慢性 阻塞性肺病等疾病的化合物。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的一組化合物出現(xiàn)了 出人意料的優(yōu)異生物學(xué)活性，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0005]為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式I所示化合物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 以下式I所示化合物：
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、浴刑合物、前藥，其中： Rl選自：苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基，其任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：羥基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亞磺酰基、（C1-C4)烷基磺?；?、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲?；?、N-(C「C4)烷基氨基甲?；, N-二（C「C4)烷基氨基甲?；?、（C1-C3)亞燒 基-氧基， R2選自：苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基，其任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：羥基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亞磺?；?、（C1-C4)烷基磺?；?、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲?；?、N-(C「C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲?；?、（C1-C3)亞燒 基-氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述（C ^C4)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹵素選自氟、氯、溴、碘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為選自下列編號(hào)的化合物：
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥。
5. -種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，以及任選的藥學(xué)可接受 的輔料。
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病例如但不限于 哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的藥物中的用途。
7. 制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括以下步驟： (1)在有機(jī)溶劑（例如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷等）中，在氫化鈉存在下，使式
.合 物與^
匕合物反應(yīng)，得到以下式I化合物
(3)使所述式I化合物形成酸加成鹽、酯、溶劑合物、前藥，其中： Rl選自：苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基，其任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：羥基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C 1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷 基亞磺?；?、（C1-C4)烷基磺酰基、（C1-C4)烷氧基甲基、（C 1-C4)烷氧基乙基、（C1-C4)烷基酰 基、氨基甲酰基、N-(C「C 4)烷基氨基甲?；, N-二（C「C4)烷基氨基甲?；ⅲ–1-C3)亞燒 基-氧基， R2選自：苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基，其任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：羥基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烯基、 (C1-C 4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4)烷 基亞磺?；?、（C1-C4)烷基磺?；?、（C1-C 4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C 4)烷基酰 基、氨基甲?；?、N-(C「C4)烷基氨基甲?；?、N, N-二（C「C4)烷基氨基甲?；?、（C1-C3)亞燒 基-氧基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述（C「C4)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、叔丁基；所述鹵素選自氟、氯、溴、碘。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所步驟（1)中， 反應(yīng)物是在油浴中加熱攪拌進(jìn)行反應(yīng)的； 反應(yīng)完畢后，滴加鹽酸溶液以析出固體物質(zhì)； 用鹽酸溶液析出固體物質(zhì)后，將該固體物質(zhì)加濃氨水堿化，乙醚提取，將醚層干燥，即 得酯化產(chǎn)物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所步驟（2)中， 反應(yīng)在回流的條件下進(jìn)行的； 反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯洗滌，再用乙醇重結(jié)晶，得到式I化合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及羥基乙酸酯衍生物及其用途。具體地說，本發(fā)明涉及以下式I所示化合物：或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑合物、前藥，其中：R1和R2各自選自：苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基，其任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物的制藥用途。本發(fā)明化合物可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
【IPC分類】A61K31-445, C07D211-46, C07D409-14, A61P11-00, C07D409-12, A61P11-06, A61K31-4535
【公開號(hào)】CN104876854
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510180701
【發(fā)明人】劉河, 趙如勝, 馬宏志
【申請(qǐng)人】御盛隆堂藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年4月16日