11-o-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制備方法，以及在 抗菌中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)內(nèi)酯是一類含有十四至十六元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的弱堿性親脂性化合物。它雖然只 是抗感染藥物中的一個(gè)小分支，但與青霉素類和其他一些臨床常用的抗生素相比，其療效 肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，現(xiàn)已廣泛用于呼吸道、軟組織感染和泌尿系統(tǒng)感染的治療。
[0003] 抗生素的使用不可避免的會對細(xì)菌突變產(chǎn)生選擇作用，引起細(xì)菌耐藥性，而細(xì)菌 耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于新抗菌藥開發(fā)的速度。針對大環(huán)內(nèi)酯類為骨架的半合成修飾成為 當(dāng)今抗菌藥物研宄重點(diǎn)之一，是當(dāng)今藥物研宄開發(fā)領(lǐng)域解決細(xì)菌耐藥性的一條安全而有效 的途徑。
[0004] 目前，研宄人員對克拉霉素的主要修飾部位為：C-3位、C-6位、C-9位和c-ll、12 位，此外，C-2位、C-5位和C-15位的修飾也有不錯(cuò)的效果。C-11位是大環(huán)內(nèi)酯抗生素十分 有潛力的修飾位點(diǎn)，針對克拉霉素C-11位的修飾鮮有報(bào)道。在這個(gè)位點(diǎn)引入不同的氨基甲 酸酯側(cè)鏈?zhǔn)情_發(fā)抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的有效方法。
[0005] 主要的呼吸道致病菌有金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌。erm基因介 導(dǎo)的耐藥肺炎鏈球菌、mef基因介導(dǎo)的耐藥性肺炎鏈球菌以及erm和mef基因介導(dǎo)的混合 耐藥性肺炎鏈球菌，是三種主要的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 為解決上述問題，本發(fā)明提供了一系列新穎的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素 衍生物，對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌做了體外抗菌活性研宄，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物對以上三 種耐藥菌具有顯著的體外抗菌活性。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu)：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，其特征在于：具有通式I的結(jié)構(gòu)：
其中，R1選自_(CH=CH)n(C6H4)X，其中n= 0或1 ;X選自-H、鹵素、硝基、氨基、甲氧 基、飽和或不飽和的烴基；R2代表氫、乙酰基或苯甲?；?；R3代表氫、乙?；虮郊柞；?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，其特征在于：所 述R1為3_硝基苯基、4_甲基苯基、4_硝基苯基、4_漠苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、2,4_二 氣苯基、4_甲氧基苯基、4_硝基苯基丙條基、4_氣苯基丙條基、4_氣苯基丙條基、4_漠苯基 丙烯基、4-甲基苯基丙烯基、4-甲氧基苯基丙烯基或肉桂基；R2為氫或苯甲?；?；R3為氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，其特征在于：所 述化合物I是下列之一： 11-0-(2-(4-硝基苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 11-0-(2-(4-氟苯甲酰胺基）乙基）氨基甲酰基-克拉霉素； 11-0-(2-(4-氯苯甲酰胺基）乙基）氨基甲酰基-克拉霉素； 11-0-(2-(4-溴苯甲酰胺基）乙基）氨基甲酰基-克拉霉素； 11-0-(2-(4_甲基苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 11-0-(2-(4_甲氧基苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 11-0-(2-(3-硝基苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 4" -0-苯甲酰基-11-0-(2-(3-(4-硝基苯）丙烯酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉 霉素； 4" -0-苯甲?；?11-0-(2-(3-(4-氯苯）丙烯酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉 素； 4" -0-苯甲?；?11-0-(2-(3-(4-溴苯）丙烯酰胺基）乙基）氨基甲酰基-克拉霉 素； 4" -0-苯甲酰基-11-0-(2-(3-(4-甲基苯）丙烯酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉 霉素； 4" -0-苯甲酰基-11-0-(2-(3-(4-甲氧基苯）丙烯酰胺基）乙基）氨基甲?；?克 拉霉素； 4" -0-苯甲酰基-ll-0-(2-肉桂酰胺乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 4" -0-苯甲酰基-ll-0-(2-(4-氟苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 4" -0-苯甲?；?ll-0-(2-(4-氯苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素； 4" -0-苯甲酰基-ll-0-(2-(4-溴苯甲酰胺基）乙基）氨基甲?；?克拉霉素。
4. 權(quán)利要求1或2或3所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制備方法， 其特征在于：步驟如下： (1) 將克拉霉素與酸酐混合，依次加入溶劑、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)，于10~ 50°C反應(yīng)1~14小時(shí)，生成通式1的化合物； (2) 將上述得到的通式1的化合物與吡啶混合，加入適量溶劑，再加入三光氣，于-5~ 5°C反應(yīng)1~8小時(shí)，生成通式2的化合物； (3) 將上述得到的通式2的化合物與乙二胺混合，于5~25°C反應(yīng)1~4小時(shí)，生成通 式3的化合物； (4) 將相應(yīng)的取代苯甲醛與丙二酸混合，依次加入溶劑、哌嗪，于80~120°C反應(yīng)6~ 24小時(shí)，生成通式4的化合物； (5) 將相應(yīng)的取代苯甲酸或通式4的化合物溶于四氫呋喃中，加入N，N' -二環(huán)己基碳二 亞胺（DCC)和1-羥基苯并三唑（HOBt)，于-5~5°C反應(yīng)1~6小時(shí)，再將上述得到的通式 3的化合物與之混合，0~25°C下反應(yīng)1~4小時(shí)，生成具有通式I的衍生物； (6) 上述得到的通式I的化合物，以低級醇作溶劑，于0~65°C反應(yīng)12~72小時(shí)，生 成通式5的化合物。
5. 權(quán)利要求4所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制備方法，其特征在 于：步驟1)中，所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷；克拉霉素 與酸酐的摩爾比為1 :2~4 ;克拉霉素與催化劑DMAP的摩爾比為1 :0. 02~1. 2 ;克拉霉素 與三乙胺的摩爾比為1 :1~5。
6. 權(quán)利要求4所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制備方法，其特征在 于：步驟（2)中，所述溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷；通式1的化合物與三光氣的 摩爾比為1 :1~3 ;通式1的化合物與吡啶的摩爾比為1 :3~15。
7. 權(quán)利要求4所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制備方法，其特征在 于：步驟⑶中，所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙二胺；步驟⑷中，所述溶 劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或吡啶；取代苯甲醛與丙二酸的摩爾比為1 :1~4 ;步驟 (5)中，所述通式3的化合物與相應(yīng)的取代苯甲酸或通式4的化合物的摩爾比為1 :0. 5~ 3 ;通式3的化合物與DCC的摩爾比為1 :0. 5~3 ;通式3的化合物與HOBt的摩爾比為1 : 0? 5 ~3〇
8. 權(quán)利要求1或2或3所述的11-0-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物在制備治療細(xì) 菌感染的藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述細(xì)菌包括：敏感型金黃色葡萄球菌、 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、化膿性鏈球菌敏感菌、化膿性鏈球 菌耐藥菌、ermB型耐藥的肺炎鏈球菌、mefA型耐藥的肺炎鏈球菌、ermB+mefA型耐藥的肺炎 鏈球菌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了11-O-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制備方法與應(yīng)用，其特點(diǎn)在于：C-11位引入的氨基甲酸酯側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，且末端有各種取代芳基，側(cè)鏈具有一定柔性，有利于與核糖體23S rRNA肽通道表面核苷酸殘基相結(jié)合。該系列衍生物在C-11位修飾的基礎(chǔ)上，還在C4"位的羥基上引入了苯甲酸形成了苯甲酸酯側(cè)鏈，從而獲得二級作用機(jī)制；體外抗菌活性測定表明，C4"位側(cè)鏈的引入對于獲得抗耐藥菌活性極為重要。11-O-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物表現(xiàn)出極好的抗革蘭氏陽性菌活性，一些化合物對ermB型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性表現(xiàn)突出。尤其對各種肺炎鏈球菌耐藥菌活性表現(xiàn)良好，可以用于制備治療細(xì)菌感染的藥物。
【IPC分類】C07H17-08, A61K31-7048, A61P31-04, C07H1-00
【公開號】CN104844671
【申請?zhí)枴緾N201510257126
【發(fā)明人】馬淑濤, 郭珍珍, 沈艷, 郭麗威
【申請人】山東大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月19日