專利名稱：克拉霉素-n-氧化物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物克拉霉素技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種克拉霉素-N-氧化物的制備方法。
背景技術(shù)：
克拉霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是第二代紅霉素產(chǎn)品，由紅霉素分子中6位的羥基被甲氧基取代而成。其抗菌作用是紅霉素的f 2倍，對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用。此外，克拉霉素還對分歧桿菌具有明顯的抑制作用，是治療艾滋病患者分歧桿菌感染的首選藥物。與紅霉素相比，克拉霉素對胃酸更穩(wěn)定，并降低了胃腸道的不良反應(yīng)，具有生物利用度高、組織穿透力強、抗菌譜廣和半衰期長的優(yōu)點。克拉霉素最早由日本大正株式會社研究，美國ABBOTT公司于1991年首先上市，隨后在日本、英國、意大利等國家上市。國外上市劑型有片劑、顆粒劑、粉針劑。國內(nèi)于2002年開始生產(chǎn)，劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑以及干混懸劑。除中國藥典(2010)收載外，USP
(32)、BP (2010)、Ph.Eur.(6.0)、JP (15)亦有收載。目前，國外藥典Ph.Eur.6.0 /BP2009.USP32中共收載了 16個克拉霉素的雜質(zhì)，國內(nèi)彭
建和等[彭建和，涂家生，盛龍生.LC-M S分析克拉霉素降解產(chǎn)物[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，1998，29 (5):37 4-379.]采用高效液相色譜-電噴霧離子化質(zhì)譜法對克拉霉素的降解產(chǎn)物進行了研究，分離并測定了克拉霉素在酸、堿、光照以及氧化條件下的降解產(chǎn)物，其中氧化產(chǎn)物的M/z 764，比克拉霉素分子量大16，初步認(rèn)為其為過氧化物，但未進行具體結(jié)構(gòu)分析。我們參照Ph.Eur.6.0 /BP2009、USP32中克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)測定方法對克拉霉素的雜質(zhì)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中均未收載的未知雜質(zhì)，經(jīng)過實驗證明該雜質(zhì)的來源為克拉霉素的氧化降解產(chǎn)物，通過制備雜質(zhì)的純品并經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振分析，確證了該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，克拉霉素-N-氧化物分子式為C38H69NO14,分子量為764,結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種克拉霉素-N-氧化物的制備方法，包括以下步驟: (1)將克拉霉素和50%乙腈溶液按0.015mol: 500mL的比例混合，在溫度80 100°C條件下攪拌至溶解； (2)50 60°C條件下加入質(zhì)量濃度為10%的雙氧水溶液40mL，反應(yīng)2h后，加入10%的雙氧水溶液80mL，反應(yīng)2h，加入10%的雙氧水溶液80mL，反應(yīng)2h，得反應(yīng)溶液； (3)將反應(yīng)溶液水浴蒸干，并除去殘留的H2O2，得殘渣，以水作溶劑對殘渣進行重結(jié)晶，得克拉霉素-N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 制備方法，其特殊在于重結(jié)晶包括以下步驟: (1)結(jié)晶:將殘渣加100倍重量的混合溶劑，加熱至80°C，攪拌使殘渣溶解,過濾,濾液體積濃縮至2/3，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，過濾，晶體用混合溶劑洗滌若干次，合并濾液和洗液，濃縮至200mL，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得晶體，即得克拉霉素-N-氧化物粗品I ; (2)重結(jié)晶:取克拉霉素-N-氧化物粗品，加150倍重量的混合溶劑，加熱至60°C攪拌使克拉霉素-N-氧化物粗品溶解，過濾，濾液濃縮至2/5，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，過濾，晶體用混合溶劑洗滌若干次，合并濾液和洗液，濃縮至200mL，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得晶體，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2 ； (3)重復(fù)步驟(2)1-2次，所得晶體，即為克拉霉素-N-氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于克拉霉素和50%乙腈溶液在裝有冷凝管的反應(yīng)瓶中混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物克拉霉素技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種克拉霉素-N-氧化物的制備方法將克拉霉素和50%乙腈溶液混合，溶解；50～60℃條件下加入質(zhì)量濃度為10%的雙氧水溶液40mL，反應(yīng)2h后，加入10%的雙氧水溶液80mL，反應(yīng)2h，加入10%的雙氧水溶液80mL，反應(yīng)2h，得反應(yīng)溶液；將反應(yīng)溶液水浴蒸干，并除去殘留的H2O2，得殘渣，以水作溶劑對殘渣進行重結(jié)晶，得克拉霉素-N-氧化物。不引入新的雜質(zhì)，便于后續(xù)的分離工作，通過雙氧水溶液的分步加入，控制反應(yīng)的進度，減少副產(chǎn)物的生成，提高克拉霉素-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率，減少雜質(zhì)的生成；產(chǎn)率為88.5%，降低成本；產(chǎn)品純度高。
文檔編號C07H1/00GK103172686SQ20131011898
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月8日
發(fā)明者王維劍, 李軍, 李海芳, 謝元超, 王波, 王坤, 張中湖 申請人:山東省食品藥品檢驗所