一種糖基硫醇及金諾芬的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種糖基硫醇及金諾芬的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖基硫醇常用于構(gòu)建硫苷和其他糖類復(fù)合物。硫原子的連接，使底物對(duì)酶的水解 表現(xiàn)出很好的耐受性。因此，含硫的糖類復(fù)合物是藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中很有前途的分子。與糖 的半縮醛形式相比，糖基硫醇的端基構(gòu)型更穩(wěn)定，且在多數(shù)化學(xué)反應(yīng)中保持不變，常用于制 備糖基亞磺酰胺/磺酰胺衍生物、糖基二硫化物、糖脂、糖肽和糖蛋白等。乙酰基保護(hù)的硫 糖可以看做是糖基硫醇的前體，在堿的作用下，脫除乙酰基，即可得到糖基硫醇。如果糖基 上同時(shí)含有其它保護(hù)基，如氧乙?；?，苯甲?；鶗r(shí)，就需要選擇一種合適的試劑來(lái)選擇性脫 保護(hù)。目前，選擇性脫除硫乙?；脑噭┒酁閴A性試劑，如甲硫醇鈉、甲醇鈉等，它們都存在 一些缺點(diǎn)：試劑不穩(wěn)定、易受潮、味道難聞，反應(yīng)劇烈、不易控制進(jìn)程，堿性過(guò)強(qiáng)、易生成副產(chǎn) 物如二硫化物，或者選擇性差、在脫除硫乙酰基的同時(shí)也脫除其他保護(hù)基等。此外，這些試 劑脫保護(hù)底物的實(shí)用范圍較窄，操作復(fù)雜或者反應(yīng)條件苛刻。
[0003] 金諾芬（Auranofin)，商品名瑞得（Ridaura),是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的口服 金制劑，于20世紀(jì)70年代初由美國(guó)史克公司研發(fā)推出，1985年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床 (西南國(guó)防醫(yī)藥1996, 6(1)，10-12.)，至今在美國(guó)、意大利、中國(guó)等60多個(gè)國(guó)家已有近百萬(wàn) 例患者獲得該藥的有效治療。金諾芬結(jié)構(gòu)可以看成是由一分子的糖基硫醇和一分子的金鹽 綴合而成。如何通過(guò)簡(jiǎn)單易得的原料高效合成含有糖基硫醇片段的金諾芬已成為化學(xué)家們 和藥物學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進(jìn)需求，本發(fā)明提供了一種糖基硫醇及金諾芬的合 成方法，其目的在于采用一步法，在溫和的反應(yīng)條件下合成糖基硫醇及金諾芬，由此解決現(xiàn) 有的糖基硫醇及金諾芬的合成方法復(fù)雜，反應(yīng)劇烈，難以控制的技術(shù)問(wèn)題。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種糖基硫醇的合成方法，包括 以下步驟：
[0006] (1)將硫乙?；Ｗo(hù)的糖、硫醇以及弱堿溶于有機(jī)溶劑中，使得所述硫乙酰基保護(hù) 的糖的濃度在〇.ImM至ImM之間，所述硫乙酰基保護(hù)的糖與硫醇的摩爾比在1:1至1:1. 5 之間，所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖與弱堿的摩爾比在1:0. 1至1:1. 〇之間，獲得原料混合液；
[0007] (2)將步驟（1)中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物 萃取純化即獲得糖基硫醇。
[0008] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖，具有式（I)的結(jié)構(gòu)
[0009]
[0010] 其中，R為氧芐基、氧苯甲酰基、氧乙?；虬被阴；?br>[0011] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫醇具有式（Π)的結(jié)構(gòu)
[0012]
[0013] 其中，札為0或者NH;R2為H、Q~Q。烷基、芳基、鹵素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0014] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫醇為

中的一種或多種。
[0015] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述弱堿為有機(jī)弱堿或無(wú)機(jī)弱堿；所述弱堿優(yōu)選 Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、醋酸銨或氨水；更優(yōu)選 NaHC03〇
[0016] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述有機(jī)溶劑為CH30H、CHC13、CH2C12、CH3CN、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺和甲苯中任意一種；優(yōu)選二甲基乙酰胺。
[0017] 按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種金諾芬的合成方法，包括以下步驟：
[0018] A、將2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于 有機(jī)溶劑中，冰浴，使溫度控制在〇°C至5°C下，加入堿金屬弱酸鹽的水溶液，持續(xù)攪拌獲得 反應(yīng)液，其中2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩爾 比在1:1至1:1. 5之間，2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和堿金屬弱酸鹽 的摩爾比在1:1至1:1. 5之間；
[0019] Β、步驟Α中獲得的反應(yīng)液，在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到反應(yīng)粗產(chǎn)物，萃取純 化后得到金諾芬純品。
[0020] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述有機(jī)溶劑為Ci~c4的低分子鹵代烷烴或 c2~Ci。的低分子醚，優(yōu)選二氯甲烷。
[0021] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述堿金屬弱酸鹽為Na2C03、NaHC03、K2C03和 KHC03中的任意一種。
[0022] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄 糖基硫醇按照本發(fā)明提供的糖基硫醇的合成方法合成。
[0023] 總體而言，通過(guò)本發(fā)明所構(gòu)思的以上技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠取得下列有 益效果：
[0024] 1、本發(fā)明提供的糖基硫醇合成方法，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，條件溫和。其反應(yīng)原料硫 乙酰基糖易于獲取，可以大量制備，且在室溫下穩(wěn)定性好，方便儲(chǔ)存。同時(shí)，反應(yīng)選擇性好。 脫除硫乙酰基的時(shí)候不影響糖基上的其它保護(hù)基，如氧乙酰基、苯甲酰基等。另外，反應(yīng)適 應(yīng)的底物廣泛，對(duì)不同類型、不同保護(hù)基的糖基底物都有很好的適用性。
[0025] 2、本發(fā)明提供的金諾芬的合成方法，反應(yīng)試劑極為常見(jiàn)，來(lái)源廣泛。尤其是，采用 DL-1，4-二硫蘇糖醇作為反應(yīng)試劑時(shí)，能有效預(yù)防二硫鍵的產(chǎn)生，減少副產(chǎn)物，產(chǎn)物純化簡(jiǎn) 便，不需要通過(guò)硅膠柱層析或重結(jié)晶。反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)簡(jiǎn)單的甲苯萃取即可拿到高純度 的產(chǎn)物。進(jìn)一步的，采用DL-1，4-二硫蘇糖醇作為反應(yīng)試劑時(shí)，DL-1，4-二硫蘇糖醇可以回 收，且回收處理高效易行，回收率達(dá)92%，回收品可以反復(fù)利用，大大降低生產(chǎn)成本，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明 進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。此外，下面所描述的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方式中所涉及到的技術(shù)特征只要彼此之 間未構(gòu)成沖突就可以相互組合。
[0027] 本發(fā)明提供的糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0028] (1)將硫乙?；Ｗo(hù)的糖、硫醇以及弱堿溶于有機(jī)溶劑中，使得所述硫乙?；Ｗo(hù) 的糖的濃度在〇.ImM至ImM之間，所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖與硫醇的摩爾比在1:1至1:1. 5 之間，所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖與弱堿的摩爾比在1:0. 1至1:1. 〇之間，獲得原料混合液。
[0029] 所述硫乙酰基保護(hù)的糖，具有式（I)的結(jié)構(gòu)
[0030]
[0031] 其中，R為氧芐基、氧苯甲?；?、氧乙酰基或氨基乙?；?。
[0032] 所述硫醇具有式（II)的結(jié)構(gòu)
[0033]
[0034] 其中，札為0或者NH;R2為H、Q~Q。烷基、芳基、鹵素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0035] 所述硫醇為

[0036] 所述弱堿為有機(jī)弱堿或無(wú)機(jī)弱堿；所述弱堿優(yōu)選Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、HZ 胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、醋酸銨或氨水；更優(yōu)選NaHC03。
[0037] (2)將步驟（1)中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物 萃取純化即獲得糖基硫醇。反應(yīng)式如下：
[0038]
[0039] 本發(fā)明提供的金諾芬的合成方法，包括以下步驟：
[0040] A、將2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金 溶解于有機(jī)溶劑中，〇°c下加入堿金屬弱酸鹽的水溶液，持續(xù)攪拌獲得反應(yīng)液，其中 2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩爾比在1:1至 1:1. 5之間，2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和堿金屬弱酸鹽的摩爾比在 1:1至1:1. 5之間；
[0041]Β、步驟Α中獲得的反應(yīng)液，在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到反應(yīng)粗產(chǎn)物，萃取純 化后得到金諾芬純品。
[0042] 反應(yīng)式如下：
[0043]
[0044] 所述有機(jī)溶劑為Q~C4的低分子鹵代烷烴或C2~Q。的低分子醚，優(yōu)選二氯甲烷。
[0045] 所述堿金屬弱酸鹽為Na2C03、NaHC03、K2C03和KHC03中的任意一種。
[0046] 所述2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照本發(fā)明提供的糖基硫 醇的合成方法合成。
[0047]以下為實(shí)施例：
[0048] 實(shí)施例1
[0049] -種糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0050] (1)將硫乙?；Ｗo(hù)的糖、硫醇以及弱堿溶于有機(jī)溶劑中，使得所述硫乙酰基保護(hù) 的糖的濃度為〇. 2禮，所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖與硫醇的摩爾比為1:1. 5,所述硫乙酰基保護(hù) 的糖與弱堿的摩爾比為1:0. 1之間，獲得原料混合液。
[0051] 所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖，為2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-1-S-乙?；?β-D-吡喃葡 萄糖（600mg，1.48mmol);所述硫醇，為DL-1，4-二硫蘇糖醇（342mg，2. 22mmol);所述弱堿 為NaHC03(13mg，0. 15mmol);所述反應(yīng)溶劑為二甲基乙酰胺（7.4ml)。
[0052] (2)將步驟⑴中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物萃取純化 即獲得2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇。iHNMRGOOMHz，CDC13)5. 17(1H ,dd,J2i3 =J3i4 = 9. 6Hz,H-3), 5. 08 (1H,dd,J3,4 =J4,5 = 9. 6Hz,H-4), 4. 95 (1H,dd,Jlj2 =J2i3 = 9. 6Hz,H-2), 4. 53 (1H,dd,Jlj2 =JljSH = 9. 6Hz,H-l), 4. 23 (1H,dd,J6a,6b = 12. 5Hz,J5,6a =4. 8Hz,H-6a),4. 11(1H,dd,J6ai6b = 12. 5Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-6b), 3. 70 (1H,ddd,J4_5 = 9. 6Hz,J5i6a = 4. 8Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-5), 2. 29 (1H,d,JljSH = 9. 6Hz,SH), 2. 08, 2. 06, 2. 00, 1 .99(12H, 4Xs,C0CH3) 〇
[0053]純化的具體操作為：加入50ml水稀釋，甲苯萃取（3X100ml)，合并有機(jī)相，飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得糖基硫醇525mg，產(chǎn)率98%。白色固體，Rf = 0.48(石油醚-乙酸乙酯1:1)。
[0054](3)向步驟⑵中萃取所得的水相加NaCl至飽和，乙酸乙酯萃取（3X100ml)，濃 縮，加1%。（w/w)K2C03-Me0H溶液溶解，室溫下攪拌30min，硅藻土抽濾，甲醇洗滌，濃縮，得 DL-1, 4-二硫蘇糖醇，315mg，回收率92%。蟲(chóng)匪1?(4001抱，〇)(：13)3.66-3.64(2!1，111，〇1)，2· 79-2. 66 (4H,m,CH2)，2. 64-2. 62 (2H,m,OH)，1. 48 (2H,t,J= 8. 4Hz,SH)。
[0055] 當(dāng)所用的硫醇為DL-1，4-二硫蘇糖醇（DTT)時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，初產(chǎn)物純度高達(dá) 95 %，無(wú)需純化步驟也可直接使用。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] -種糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0058] (1)將硫乙?；Ｗo(hù)的糖、硫醇以及弱堿溶于有機(jī)溶劑中，使得所述硫乙酰基保護(hù) 的糖的濃度為〇.ImM，所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖與硫醇的摩爾比為1:1，所述硫乙?；Ｗo(hù)的 糖與弱堿的摩爾比為1:1之間，獲得原料混合液。
[0059] 所述硫乙?；Ｗo(hù)的糖，為2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-1-S-乙?；?β-D-吡喃半 乳糖（600mg，1.