(S)-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及(S)-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制備方法，包括下述步驟：在-10℃~30℃條件下，在（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇、Zn(II)鹽和強(qiáng)堿存在條件下，4-氯-2-三氟乙?；桨放c環(huán)丙基乙炔的金屬鹽（結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示）在溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)，即得。該方法不需要使用易燃易爆的丁基鋰，也無(wú)需使用僅依賴進(jìn)口、價(jià)格昂貴、易燃易爆的二乙基鋅，具有反應(yīng)條件溫和、原料價(jià)廉易得，產(chǎn)品純度更高、安全環(huán)保、成本低（成本降低約30%）、反應(yīng)溶劑可實(shí)現(xiàn)循環(huán)回收再利用、易于規(guī)模化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】(S) -5-氯-α -環(huán)丙快基-2-氨基-α -三氟甲基苯甲醇的
制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001][0001]本發(fā)明屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及依非韋倫中間體(S) -5-氯-α -環(huán)丙炔基-2-氨基-α -三氟甲基苯甲醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002][0002]依非韋倫的化學(xué)名為:(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并二噁嗪-2-酮(結(jié)構(gòu)如式I所示)，是一類(lèi)口服有效的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)HIV-1病毒具有良好的抑制作用。
[0003](式 I )
【權(quán)利要求】
1.一種(S)-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制備方法，包括下述步驟:在-10°C~30°C條件下，在(1R，2S)-1-苯基-2- (1_吡咯烷基)_1_丙醇、Zn(II)鹽和強(qiáng)堿存在條件下，4-氯-2-三氟乙?；桨放c環(huán)丙基乙炔的金屬鹽在溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述Zn(II)鹽選自三氟甲磺酸鋅、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅中的任一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，所述強(qiáng)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、RMg X中的任一種或其組合，其中，R選自(^-(:6烷基、苯基、取代苯基、芐基的任一種或其組合，X選自Cl、Br、I的任一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，所述溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一種或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，所述環(huán)丙基乙炔的金屬鹽由環(huán)丙基乙炔與強(qiáng)堿在室溫條件下反應(yīng)制得，其中，環(huán)丙基乙炔的金屬鹽中的M選自Li+、Na+、K+、(MgX) +的任一種或其組合，X選自Cl、Br、I的任一種或其組合，環(huán)丙基乙炔與強(qiáng)堿的摩爾比為fl.2 優(yōu)選為1:1 ;所述強(qiáng)堿選自氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、RMgX中的任一種或其組合，R選自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、芐基的任一種或其組合，X選自Cl、Br、I的任一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，待加成反應(yīng)完全后，在反應(yīng)液中加入酸性水溶液淬滅反應(yīng)后，將制得的粗品在溶劑中結(jié)晶，即得。
7.—種(S)-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制備方法，包括下述步驟: 1)將強(qiáng)堿懸浮于溶劑中，制得強(qiáng)堿懸浮液，其中，所述強(qiáng)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、RMg X中的任一種或其組合，R選自(^-(:6的烷基、苯基、取代苯基、芐基的任一種或其組合，X選自Cl、Br、I的任一種或其組合，所述溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一種或其組合； 2)在室溫條件下，在步驟I)制得的強(qiáng)堿懸浮液滴入到(IR,2S) -1-苯基-2- (1-吡咯烷基)-1_丙醇與三氟乙醇的混合溶液中，攪拌，加入Zn(II)鹽，攪拌，制得反應(yīng)混合液，其中，所述Zn(II)鹽選自三氟甲磺酸鋅、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅中的任一種或其組合； 3)在步驟2)制得的反應(yīng)混合液中緩慢加入環(huán)丙基乙炔的金屬鹽，攪拌至反應(yīng)完全，其中，所述的環(huán)丙基乙炔的金屬鹽由環(huán)丙基乙炔與強(qiáng)堿在室溫條件下反應(yīng)制得，其中，環(huán)丙基乙炔的金屬鹽中的M選自Li+、Na+、K+、(MgX)+的任一種或其組合，X選自Cl、Br、I的任一種或其組合，環(huán)丙基乙炔與強(qiáng)堿的摩爾比為廣1.2:1，優(yōu)選為1:1 ; 4)將反應(yīng)液降溫至5-10°C，加入4-氯-2-三氟乙?；桨罚郎刂潦覝?，至反應(yīng)完全，在反應(yīng)液中加入Ife性水溶液洋滅反應(yīng)后，將制得的粗品在溶劑中結(jié)晶，即制得(S)-5-氯-α-環(huán)丙炔基-2-胺基-α-三氟甲基苯甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，組成酸性水溶液的酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、醋酸、C1-C6的小分子有機(jī)酸中的任一種或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法，酸性水溶液的濃度為0.5-5Ν，優(yōu)選為1N，更優(yōu)選酸性水溶液的用量為21當(dāng)量，還優(yōu)選酸性水溶液的用量為3飛當(dāng)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的制備方法，所述結(jié)晶溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃的任一種或其組合。
【文檔編號(hào)】C07C213/00GK103833560SQ201310097496
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月25日
【發(fā)明者】岳祥軍, 鐘曉鋒, 王志邦 申請(qǐng)人:安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司