消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?01310070228.3(申請(qǐng)日2013.3.6消旋2-(α-羥基戊基）苯甲酸鹽 片及其制備方法)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽是消旋丁基苯酞的藥物前體，在體內(nèi)能夠快速的轉(zhuǎn) 化為消旋丁基苯酞而發(fā)揮藥效。大鼠或Beagle犬灌胃給予消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽 后，在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化為消旋丁基苯酞，且血漿中消旋丁基苯酞的藥-時(shí)曲線下面積，較直 接口服等摩爾濃度的消旋丁基苯酞的血漿藥-時(shí)曲線下面積增加40 % (大鼠）和100 % (Beagle犬）。藥效學(xué)研究表明，消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽具有與消旋丁基苯酞相似或 更強(qiáng)的生物效應(yīng)。
[0004] 早在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所申請(qǐng)的專(zhuān)利CN01109795.7中就公開(kāi)了消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途，并提到了關(guān)于消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽，可以制 成片劑、膠囊劑、針劑或凍干劑等，并在實(shí)施例中就公開(kāi)了一種片劑的配方和制備方法。
[0005] 由于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽在中性和酸性水溶液中的穩(wěn)定性較差，在常規(guī) 的制備工藝中，即專(zhuān)利CN01109795.7中公開(kāi)的配方和制備方法中容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差。 因此，對(duì)于2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片劑的制備工藝進(jìn)行了一系列的摸索。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了解決活性成分消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽在常規(guī)片劑的制備工藝 中容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差的問(wèn)題，提供了一種消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備 方法。消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，其中通式I中，η = 1或2，Μ是鉀、 鈉、鋰、鈣、鎂、鋅離子或苯胺基、芐氨基、嗎啉基和二乙胺基。
[0008] 消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片的制備方法如下：
[0009] 制備方法1:將粘合劑的水溶液或醇溶液調(diào)，或兩者混合液的pH值調(diào)至11.0-13.0， 與消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽或消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽與其他片劑可藥用輔料 的組合物制成軟材，然后制顆粒、干燥、整粒;將所獲得的顆粒與潤(rùn)滑劑混合;用普通壓片機(jī) 或高速壓片機(jī)，獲得硬度3~8公斤的片劑;將包衣材料用水或乙醇溶解后，給所獲得的片劑 包衣，即得消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片。
[0010]制備方法2:將消旋2-(α_羥基戊基）苯甲酸鹽溶于水或醇溶液后，將pH值調(diào)至 11.0-13.0后，加入藥用輔料，攪拌，采用噴霧干燥法、冷凍干燥法或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法得到固體粉 末;加入適量粘合劑，制顆粒、干燥、整粒;與潤(rùn)滑劑混合;用普通壓片機(jī)或高速壓片機(jī)壓片， 獲得硬度3~8公斤的片劑;將包衣材料用水或乙醇溶解后，給所獲得的片劑包衣即得消旋 2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片；
[0011] 制備方法3:將消旋2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽或制備方法2中獲得的固體粉末，直 接用普通壓片機(jī)或高速壓片機(jī)壓片，獲得硬度3~8公斤的片劑;將包衣材料用水或乙醇溶 解后，給所獲得的片劑包衣，即得消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片。
[0012] 消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽片制備方法中其他片劑可藥用輔料選自填充劑、崩 解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、或包衣材料等常規(guī)輔料。填充劑可選乳糖、蔗糖、淀粉、可壓性淀粉、 木糖醇、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉，或以上兩種或 兩種以上的混合物。
[0013] 崩解劑選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基 纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素，或以上兩種或兩種以上的混合物。
[0014] 潤(rùn)滑劑選硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉，或以上兩種或兩種以上的混合物。
[0015] 粘合劑選水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素、1-10 %的羥丙基甲基纖維素的水溶液或醇溶液、2-10 %的明膠溶液、1-10 %的聚乙烯 吡咯烷酮水溶液或醇溶液，或以上兩種或兩種以上的混合物。
[0016] 包衣材料可選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、丙烯 酸樹(shù)脂類(lèi)、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙二醇、蟲(chóng)膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹(shù)脂、羥丙 基甲基纖維素酞酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯等，或以上兩種或兩種以上的混合 物。
[0017] 制備方法中調(diào)節(jié)pH值至11.0-13.0的藥用堿可采用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉等，或以上兩種或兩種以上的混合物。
[0018] 消旋2_( α-羥基戊基)苯甲酸鹽片的質(zhì)量檢測(cè)方法：
[0019] 消旋2-(α_羥基戊基)苯甲酸鹽含量測(cè)定方法:取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，混合 均勻，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)主藥l〇mg)，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量使溶解并用流動(dòng)相 稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得供試品溶液；另精密稱(chēng)取主藥對(duì)照品l〇mg于100ml量瓶中，加 流動(dòng)相適量使溶解并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得對(duì)照品溶液。取供試品溶液與 對(duì)照品溶液各20yL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0020] 消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片溶出度的測(cè)定:取本品，按照溶出度測(cè)定法（中國(guó) 藥典2005年版二部附錄XC第一法），以水1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操 作，經(jīng)35分鐘時(shí)，取溶液經(jīng)濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取本品對(duì)照品適量，加水 制成每lml中含O.lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照本品片劑的質(zhì)量檢測(cè)方 法，計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0021 ] 在處方篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：
[0022]單純的使用常規(guī)的制備工藝，發(fā)現(xiàn)主藥與多種輔料相容性較差，主要表現(xiàn)為外觀 明顯變黃、主藥含量明顯下降、環(huán)合降解產(chǎn)物消旋丁基苯酞明顯增加。而未加輔料的主藥， 除具有吸濕性外，在高溫和光照條件下是穩(wěn)定的。
[0023] 稱(chēng)取主藥適量，分別與各種片劑常用藥用輔料按一定比例混勻，壓制成片，分別置 西林瓶中密封，于恒溫(45°C)放置，于第0天和30天測(cè)定有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0024] 表1主藥與輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果
[0026]此外，應(yīng)用專(zhuān)利CN01109795.7中公開(kāi)的配方和制備方法，將實(shí)施例14設(shè)為對(duì)照例， 具體處方見(jiàn)表2。
[0027]制備方法:將主藥、藥用淀粉、微晶纖維素、羰甲基纖維素鈉磨粉、混勻，用水均勻 潤(rùn)濕，把濕潤(rùn)后的混合物制成粉，過(guò)篩并干燥，再過(guò)篩，加入硬脂酸鎂、滑石粉，然后將混合 物壓片，加包薄膜衣即可。
[0028] 表2 ·對(duì)照例:500片(片劑規(guī)格:200mg/片）
[0030] 結(jié)果表明：采用專(zhuān)利CN01109795.7中公開(kāi)的配方和制備方法，在西林瓶中密封，于 恒溫(45°C)放置30天測(cè)定有關(guān)物質(zhì)變化情況。結(jié)果片面出現(xiàn)淡黃色油斑的現(xiàn)象，經(jīng)測(cè)定，消 旋丁基苯酞的含量明顯增加，在10%以上，而主藥含量明顯降低，其它雜質(zhì)增加不明顯。因 此，專(zhuān)利CN01109795.7中公開(kāi)的配方和制備方法不適合于該藥片劑的制備。