專利名稱：西酞普蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熟知的抗抑郁藥西酞普蘭、即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的制備方法。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是熟知的抗抑郁藥，已經(jīng)上市多年，具有下列結(jié)構(gòu) 它是選擇性中樞作用性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑有活性。該化合物的抗抑郁活性在多篇文獻(xiàn)中已有報(bào)道，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmcol.&Biol.Psychiat.(《神經(jīng)-精神藥理學(xué)與生物精神病學(xué)進(jìn)展》)1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand(《斯堪的納維亞精神病學(xué)學(xué)報(bào)》)1987，75，478-486。EP-A474580進(jìn)一步公開(kāi)該化合物對(duì)癡呆和腦血管疾病的治療有效。
西酞普蘭第一次公開(kāi)在DE2,657,271中，相當(dāng)于US4,136,193。該專利公報(bào)描述了西酞普蘭的一種制備方法，概述了另一種可用于制備西酞普蘭的方法。
按照所述方法，在甲亞磺?；谆锟s合劑的存在下，使相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈與3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)。原料是從相應(yīng)的5-溴衍生物與氰化亞銅的反應(yīng)制備的。
按照僅作一般概述的方法，在脫水劑的存在下，通過(guò)下列化合物的閉環(huán)作用 隨后與氰化亞銅交換5-溴基團(tuán)，可以得到西酞普蘭。式II原料是從5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通過(guò)兩步連續(xù)的格利雅反應(yīng)而得到的，也就是分別與4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲氨基丙基氯化鎂反應(yīng)。
美國(guó)專利No4,650,884描述了新穎的和驚人的西酞普蘭的制備方法和中間體，按照該方法，下式中間體 通過(guò)用強(qiáng)硫酸脫水，進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，以得到西酞普蘭。式III中間體是從5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通過(guò)兩步連續(xù)的格利雅反應(yīng)而制備的，也就是分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲氨基丙基鹵化鎂反應(yīng)。
進(jìn)一步的方法公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)Nos.WO98019511、WO98019512和WO98019513中。WO98019512和WO98019513涉及這樣的方法，使5-氨基-、5-羧基-或5-(仲氨基羰基)-2-苯并[c]呋喃酮進(jìn)行兩步連續(xù)的格利雅反應(yīng)、閉環(huán)作用和將所得1，3-二氫異苯并呋喃衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基化合物，即西酞普蘭。國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO98019511公開(kāi)了一種西酞普蘭的制備方法，其中使(4-取代的-2-羥甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進(jìn)行閉環(huán)作用，所得5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，后者用(3-二甲氨基)丙基鹵化物烷基化，以得到西酞普蘭。
最后，制備西酞普蘭的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的方法公開(kāi)在美國(guó)專利No4,943,590中，從中還可以明顯看出，式III中間體的閉環(huán)作用可以通過(guò)不穩(wěn)定的酯與堿進(jìn)行。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，利用適當(dāng)?shù)脑?，西酞普蘭可以通過(guò)新穎、順利和安全的方法加以制備。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及新穎的西酞普蘭的制備方法，包括式IV化合物 其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?，與3-(N，N-二甲氨基)丙基鹵化鎂、優(yōu)選為3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化鎂反應(yīng)，得到西酞普蘭 分離得到堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明在另一方面提供新穎的式IV中間體。
本發(fā)明在進(jìn)一步方面涉及制備式IV中間體的方法。
本發(fā)明還有另一個(gè)方面，式IV化合物用于式III外消旋化合物的制備。 本發(fā)明在另一方面涉及抗抑郁藥物組合物，其中包含按照本發(fā)明方法制備的西酞普蘭。
按照本發(fā)明的方法，西酞普蘭是通過(guò)單步格利雅反應(yīng)從式IV化合物得到的，式IV中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?令人驚奇的是，格利雅反應(yīng)產(chǎn)物自發(fā)地進(jìn)行閉環(huán)作用，直接得到西酞普蘭，因此，式IV化合物與格利雅試劑的反應(yīng)在一步內(nèi)生成西酞普蘭。
而且，按照本發(fā)明，式IV化合物可以通過(guò)三種不同的方法加以制備。
這些方法之一包括式VI的(4-氰基-2-羥甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇的羥甲基醇的保護(hù) 然后氧化，得到式IV化合物，其中R是C1-6烷基、?；1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?br> 式V化合物的氧化可以用任何常規(guī)氧化劑進(jìn)行，優(yōu)選地用Na2WO4進(jìn)行。
式VI化合物原料可以如國(guó)際專利申No.PCT/DK97/00511所述加以制備。
另一種制備式IV化合物的方法包括5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮與4-氟苯基鹵化鎂、優(yōu)選為4-氟苯基溴化鎂反應(yīng)，然后與R-X反應(yīng)，其中R是如上所定義的，X是離去基團(tuán)，優(yōu)選地R-X是新戊酰氯、3，5-二甲氧基苯甲酰氯、甲基碘、乙基溴、甲苯磺酰氯、Me2SO4或MeSO2Cl。
該反應(yīng)闡述如下 原料5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮可以如Tirouflet J.，Bull.Soc.Sci.(《科學(xué)會(huì)通報(bào)》)Bretagne 26，1959，35所述加以制備。
按照第三種制備式IV化合物的方法，式III化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體、即R-對(duì)映異構(gòu)體受到保護(hù)和脫水作用，得到式VII化合物，后者氧化得到式IV的酮。 按照這種方式，式III的R-對(duì)映異構(gòu)體可以用于外消旋西酞普蘭的制備。
式VII化合物的氧化裂解通過(guò)氧化作用進(jìn)行，優(yōu)選地用MnO4-(高錳酸鹽)或臭氧、RuCl3、OsO4進(jìn)行。
作為抗抑郁藥上市的西酞普蘭是外消旋物的形式。不過(guò)，在不久的將來(lái)，西酞普蘭的活性S-對(duì)映異構(gòu)體也計(jì)劃引入市場(chǎng)。
西酞普蘭的活性S-對(duì)映異構(gòu)體可以這樣制備，從式III化合物開(kāi)始，分離S-對(duì)映異構(gòu)體與R-對(duì)映異構(gòu)體，然后進(jìn)行S-對(duì)映異構(gòu)體的閉環(huán)作用，如美國(guó)專利No4943590所述。式III化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體以前未在分離后被使用過(guò)。
而且，按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，在式III的R-對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為無(wú)旋光活性的式IV化合物之后，式III的外消旋化合物可以如下所述加以制備 式III的外消旋化合物可以按照美國(guó)專利No4943590所述操作分離為旋光活性的對(duì)映異構(gòu)體，從而得到式III化合物的S-對(duì)映異構(gòu)體，后者用于S-西酞普蘭的制備。式III化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體可以在上述循環(huán)方法中再次回收。
按照這種方式，式III的R-對(duì)映異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為S-西酞普蘭。
用于上述反應(yīng)的其他反應(yīng)條件、溶劑等是這類反應(yīng)的常規(guī)條件，易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。
遍及說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的術(shù)語(yǔ)C1-6烷基指具有一至六個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基，例如包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基1-乙基和2-甲基-1-丙基。
術(shù)語(yǔ)芳基指單或二環(huán)的碳環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基和萘基，特別是苯基或環(huán)取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)雜芳基指單或二環(huán)的雜環(huán)芳族基團(tuán)，例如吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，特別是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。
?；迷贑1-6烷基-或芳基-或雜芳基羰基的含義中，其中C1-6烷基和芳基和雜芳基是如上所定義的。
鹵素指氯、溴或碘。
優(yōu)選地，離去基團(tuán)指鹵化物或磺酸鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，R是酰基，優(yōu)選為新戊?；⒁阴；蚩蛇x被取代的苯甲酰基。
通式I化合物可以使用其游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。作為酸加成鹽，可以使用與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸所形成的鹽。有機(jī)鹽的實(shí)例是與下列酸所形成的那些馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵茶堿，例如8-溴茶堿。無(wú)機(jī)鹽的實(shí)例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所形成的那些。
化合物的酸加成鹽可以按照本領(lǐng)域已知的方法加以制備。堿與計(jì)算量的酸在水可混溶性容劑中反應(yīng)，例如丙酮或乙醇，隨后通過(guò)濃縮和冷卻分離鹽，或者與過(guò)量的酸在水不可混溶性容劑中反應(yīng)，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷，鹽自發(fā)地分離。
本發(fā)明的藥物組合物可以按任何適合的方式、以任何適合的形式給藥，例如以片劑、膠囊劑、粉末劑或糖漿劑的形式口服給藥，或者以通常的無(wú)菌注射溶液的形式腸胃外給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法加以制備。例如，片劑可以這樣制備，將活性成分與普通助劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機(jī)內(nèi)將混合物壓制成片。助劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等?？梢允褂萌魏纹渌鷦┗蛱砑觿?，例如著色劑、香料、防腐劑等，只要它們可與活性成分相容即可。
注射溶液可以這樣制備，將活性成分和可能的添加劑溶于一部分注射溶劑，優(yōu)選無(wú)菌水，調(diào)整溶液至所需體積，將溶液滅菌，灌裝在適合的安瓿或小瓶?jī)?nèi)?？梢约尤氡绢I(lǐng)域常用的任何適合的添加劑，例如張性劑、防腐劑、抗氧化劑等。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例12，2-二甲基-丙酸5-氰基2-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-甲基]-芐基酯向攪拌著的(4-氰基-2-羥甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(9.2g，0.037mol)與三乙胺(4.0g，0.04mol)的溶液中加入新戊酰氯(4.2g，0.39mol)。攪拌60分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用二乙醚萃取(2×75ml)，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到無(wú)色的油(12.0g)。化合物經(jīng)過(guò)色譜純化，(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯1∶9)，得到標(biāo)題化合物(8.2g，70％)。1H NMR(DMSO-D6)1.1(s，9H)，5.15(m，2H)，6(bs，1H)，6.25(d，J＝6Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.7-7.9(m，3H).
實(shí)施例22，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯向攪拌著的2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-甲基]-芐基酯(8.0g，0.025mol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入30％wt過(guò)氧化氫溶液(10g，0.079mol)、Na2WO4.2H2O(0.15g，0.0005mol)和(正辛基)3NCH3.HSO4(0.23g，0.0005mol)?；旌衔锶缓笤诨亓飨录訜?小時(shí)，冷卻至室溫，倒入稀HCl中，用二乙醚萃取(2×50ml)，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題酮化合物(7.8g，97.5％)。
實(shí)施例3
乙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯及其草酸鹽方法3A.在20℃下，將乙酸酐(103g，1mol)滴加到攪拌著的4-[4-二甲氨基1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐腈(722g，0.21mol)的乙腈(438g)溶液中。一旦加入完全，滴加三甲基甲硅烷基氯(5.5g，0.05mol)(導(dǎo)致放熱反應(yīng)，溫度從20℃升至28℃)，攪拌過(guò)夜。然后將濃H2SO4(14.5g，0.14mol)加入到反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物然后在50℃下加熱30分鐘(HPLC指示反應(yīng)完全)。冷卻后，反應(yīng)混合物減壓濃縮，用氨水溶液(23％)中和，用甲苯萃取(2次)。有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色油(69.5g，85％)。
稱為草酸鹽。將溫?zé)岬牟菟?1.g，0.0177mol)的甲醇(50ml)溶液加入到攪拌著的標(biāo)題烯化合物(6.63g，0.0173mol)的甲醇(50ml)溶液中。冷卻后，過(guò)濾分離晶體(7.4g)，用冷甲醇(10ml)洗滌。M.p.168℃1H NMR(DMSO-D6)1.9(s，3H)，2.2(m，2H)，2.62(s，6H)，3.1(t，J＝6.2Hz，2H)，4.8(s，2H)，6.35(t，J＝7Hz，1H)7.1-7.25(m，4H)，7.42(d，J＝7 Hz，1 H)，7.9-8(m，2H).13C；NMR(DMSO-D6)20.35，24.98，42.16，55.54，62.51，111.17，115.25，115.59，118.51，124.85，128.0，128.18，131.32，132.43，132.73，135.65，135.99，138.68，142.9，164.72，169.96.
計(jì)算 C24H25N2O6FC，63.14；H，5.53；N，6.14.實(shí)測(cè)，C，63.1；H，5.58；N，6.12乙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯方法3B.在20℃下，將乙酸酐(1112g，10.8mol)滴加到攪拌著的4-[4-二甲氨基1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐腈(1000g，2.9mol)的乙腈(1000g)溶液中(導(dǎo)放熱反應(yīng)，溫度從20℃升至50℃)，攪拌2小時(shí)。將濃H2SO4(300g，3mol)加入到反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物然后在50℃下加熱3小時(shí)(HPLC指示反應(yīng)完全)。冷卻后，反應(yīng)混合物用氨水溶液(25％)中和，用甲苯萃取(2次)。有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色油(1023g，92％)。
實(shí)施例42，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯及其草酸鹽方法4A.在20℃下，將新戊酰氯溶液(26.0g，0.215mol)加入到攪拌著的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐腈(72g，0.21mol)與三乙胺(25.0g，0.247mol)的乙腈(38g)溶液中。60分鐘后，滴加濃H2SO4(40ml)，反應(yīng)混合物在70℃下加熱180分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氨水(25％)中和，用二乙醚萃取。有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(82g，96％)。
稱為草酸鹽。(丙酮)M.p.188℃1H NMR(DMSO-D6)1.07(s，9H)，2.2(m，2H)，2.6(s，6H)，3.05(t，J＝6.2Hz，2H)，4.725(d，J＝12Hz，1H)，4.85(d，J＝12Hz，1H)，6.3(t，J＝6.3Hz，1H)7.1-7.3(m，4H)，7.42(d，J＝7Hz，1H)，7.9-8(m，2H).13C；NMR(DMSO-D6)25.1，26.71，42.3；55.67，62.55，111.21，115.3，115.64，128.17，131.33，132.28，136.13，138.58，142.76，164.4計(jì)算C27H31N2O6FC，65.04；H，6.28；N，5.62.實(shí)測(cè)，C，64.86；H，6.63；N，5.62，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯及其氯化氫鹽方法4B.在0℃下，將新戊酰氯溶液(30.1g，0.25mol)加入到攪拌著的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐腈(85.5g，0.21mol)的乙腈(290ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后加入濃H2SO4(32.5g，0.33mol)。一旦加入完全，反應(yīng)在70℃下加熱180分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去乙腈(220ml)，然后用氨水(23％)中和，用二乙醚萃取。有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的粉紅色油(102.1g)。
將標(biāo)題烯化合物II(50.0g，0.11mol)的甲醇溶液加入到攪拌著的無(wú)水HCl的甲醇溶液(200ml)中。在室溫下攪拌30分鐘后，在減壓下除去溶劑，加入二乙醚，過(guò)濾所得白色固體，用二乙醚洗滌，得到HCl鹽(48.1g)。Mp＝165℃2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯，硫酸氫鹽方法4C.在0℃下，將新戊酰氯溶液(29g，0.24mol)加入到攪拌著的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐脯(85.5g，0.21mol)的乙腈(290ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后加入濃H2SO4(32.5g，0.33mol)。一旦加入完全，反應(yīng)在70℃下加熱180分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去乙腈，加入甲苯(200ml)并在減壓下除去，得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色油(112.4g)。
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯，氯化氫鹽方法4D.在室溫下，將新戊酰氯(7.6g，0.63mol)滴加到攪拌著的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基丁基]-3-羥甲基-芐腈(21.35g，0.052mol)的乙腈(21.35g)溶液中。一旦加入完全，加入甲磺酰氯(6.1g，0.053mol)的CH2Cl2(50ml)溶液，然后加入三乙胺(10.6g，0.105mol)。反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘，倒入水中，用CH2Cl2萃取，有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。然后將所得的油溶于無(wú)水乙醇/HCl，減壓濃縮，用二乙醚處理，過(guò)濾，得到烯的HCl鹽(22.6g，98％)。
實(shí)施例52，2-二甲基-丙酗5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯方法5A.向攪拌著的烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯的HCl鹽(165g，0.337mol)的H2O(1100ml)溶液中以使反應(yīng)溫度保持在45-50℃這樣一種速率加入NaMnO4的H2O溶液(40％vv)(3.7mol)。一旦加入完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。固體過(guò)濾物用冷水洗滌(3×150ml)，將固體殘余物在丙酮(2000ml)中攪拌，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗的酮，通過(guò)二氧化硅塞過(guò)濾純化(洗脫劑為己烷乙酸乙酯8∶2)，得到標(biāo)題酮，為純的化合物82g(75％)。MP＝81℃1H NMR(DMSO-D6)0.9(s，9H)，5.1(s，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.65(d，J＝7Hz1H)，7.8-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.1(s，1H)13C；NMR(DMSO-D6)26.5，63.01，113.183，116.0，116.36，118.02，129.35，132.19，132.58，133.03，133.18，133.34，135.98，141.7，163.62，167.65，176.87，193.94計(jì)算C20H18NO3FC，70.79；H，5.35；N，4.13.實(shí)測(cè)，C，70.49；H，5.30；N，4.072，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯方法5B.將含有臭氧的O2通入攪拌著的烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯(38.0g，0.093mol)的H2O(1300ml)與濃HCl(70ml)溶液中，反應(yīng)之后進(jìn)行HPLC。反應(yīng)期間，有白色沉淀生成，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)將白色固體過(guò)濾，用水洗滌，在減壓下干燥，得到被保護(hù)的標(biāo)題酮，為純的化合物(22.5g，72％)。
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯方法5C.向烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-芐基酯、H2SO4(11.0g，0.022mol)的水(250ml)與乙酸乙酯(100ml)懸液中加入NaIO4(30g，0.14mol)和RuCl3水合物(0.35g)。懸液在環(huán)境溫度下劇烈攪拌16小時(shí)。所得懸液通過(guò)二氧化硅塞過(guò)濾。分離有機(jī)相，用水(50ml)洗滌。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，放置后結(jié)晶。收率7.4g(99％)。
實(shí)施例62，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯將從4-氟溴苯(19.2g，0.11mol)與鎂屑(3.2g，0.13mol)制備的4-氟苯基溴化鎂的無(wú)水THF(100ml)溶液滴加到5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮(15.9g，0.1mol)的無(wú)水THF(150ml)懸液中。溫度保持在5℃以下。加入完全后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
將新戊酰氯(13.3g，0.11mol)加入到反應(yīng)混合物中，將溫度升高到60℃達(dá)2小時(shí)。將所得溶液加入到NH4Cl(100ml，aq)與冰(50g)的飽和溶液中。加入二乙醚(100ml)，分離各相。有機(jī)相用0.1N NaOH(2×100ml)和水(100ml)洗滌，有機(jī)相用MgSO4(20g)干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗的標(biāo)題化合物(29.8g，88％)，為一種油，對(duì)進(jìn)一步的反應(yīng)來(lái)說(shuō)是足夠純的。
從EtOAc/正庚烷(1∶9)中結(jié)晶，得到純的樣本。所得標(biāo)題化合物為黃白色晶體。
實(shí)施例71-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-甲腈及其草酸鹽在0℃下，向2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯(28.5g，0.084mol)的無(wú)水THF(150ml)溶液中加入3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化鎂溶液(2.2當(dāng)量)，反應(yīng)之后進(jìn)行HPLC。在0℃下1小時(shí)后，加入飽和氯化銨，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一種油。(28.0g，(純度87％，HPLC))。從丙酮中結(jié)晶得到草酸鹽。
實(shí)施例84-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-3-羥甲基-芐腈將酮2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-芐基酯(20g，0.061mol)加入到新制備的甲醇鈉(0.25g鈉，100ml甲醇溶液)中，在室溫下攪拌(HPLC指示完全去保護(hù))。然后在減壓下除去甲醇，溶于MTBE，用飽和氯化銨洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的去保護(hù)的酮(14.6g)。
實(shí)施例94-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]-3-羥甲基-芐腈在0℃下，向酮4-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-3-羥甲基-芐腈(15.0g，0.046mol)的無(wú)水THF溶液中加入3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化鎂溶液(2.2當(dāng)量)，反應(yīng)之后進(jìn)HPLC。在0℃下1小時(shí)后，加入飽和氯化銨，混合物用MTBE萃取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為一種油。(16.7g，(純度85％))。
權(quán)利要求
1.西酞普蘭的制備方法，包括式IV化合物 其中R是C1-6烷基、?；?、C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?，與3-(N，N-二甲氨基)丙基鹵化鎂、優(yōu)選為3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化鎂反應(yīng)，得到西酞普蘭 分離得到堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV中間體是通過(guò)相應(yīng)的式V化合物的氧化作用加以制備的 其中R是如權(quán)利要求1所定義的。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于式V化合物是通過(guò)式VI的(4-氰基-2-羥甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇的羥甲基醇的保護(hù)作用加以制備的
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV中間體是通過(guò)相應(yīng)的式VII化合物的氧化裂解加以制備的 其中R是如權(quán)利要求1所定義的。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于式VII化合物的氧化裂解是通過(guò)化作用進(jìn)行的，優(yōu)選地用MnO4-(高錳酸鹽)或臭氧、RuCl3、OsO4進(jìn)行。
6.權(quán)利要求4-5任一項(xiàng)的方法，其特征在于式VII中間體烯是通過(guò)相應(yīng)的式III化合物的保護(hù)和脫水作用加以制備的 其中式III化合物是R-對(duì)映異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式IV中間體是這樣制備的5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮與4-氟苯基鹵化鎂反應(yīng)，優(yōu)選為4-氟苯基溴化鎂，然后與R-X反應(yīng)，以制備式IV的酮化合物，其中R是如權(quán)利要求1所定義的，X是離去基團(tuán)，優(yōu)選地R—X是新戊酰氯、3，5-二甲氧基苯甲酰氯、甲基碘、乙基溴、甲苯磺酰氯、Me2SO4或MeSO2Cl。
8.式III的外消旋化合物的制備方法，包括下列步驟a)式IV化合物去保護(hù) 其中R是如權(quán)利要求1所定義的；b)使所得式VIII化合物 與3-(N，N-二甲氨基)丙基鹵化鎂、優(yōu)選為3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化鎂反應(yīng)，以制備式III的外消旋化合物
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中R是?；?，優(yōu)選為新戊?；?、乙?；蚩蛇x被取代的苯甲?；?。
10.式IV化合物 其中R是C1-6烷基、?；?、C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?，優(yōu)選為新戊酰基、乙酰基或司選被取代的苯甲?；?。
11.抗抑郁藥物組合物，包含按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的方法制備的西酞普蘭。
12.權(quán)利要求10的中間體的用途，用于西酞普蘭或S-西酞普蘭的制備。
全文摘要
西酞普蘭的制備方法,包括式(Ⅳ)化合物，其中R是C
文檔編號(hào)C07D307/87GK1331685SQ99814896
公開(kāi)日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月25日
發(fā)明者M·H·羅克, H·彼得森, P·埃勒加爾德 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司