本發(fā)明涉及晶型藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸替匹嘧啶的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸替匹嘧啶，商品名tipiracil(也稱tpi)，結(jié)構(gòu)如式i，tpi作為曲氟尿苷(也稱ftd)降解酶胸苷磷酸化酶的抑制劑，與ftd按摩爾比1:2聯(lián)合用藥，用于治療不可切除性或復(fù)發(fā)性晚期結(jié)直腸癌。其化學(xué)名為5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮。

目前已報(bào)道的鹽酸替匹嘧啶晶型有三種，其制備方法分別為：

晶型i：(1)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶95.1g加熱溶于100ml6n鹽酸和220ml水的混合物中，在60℃熱過濾后，加入1280ml乙醇，將混合物通過加熱將溫度維持在60℃兩小時，然后冰冷，過濾得到晶型i產(chǎn)物89.3g。

或(2)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶加熱溶解于水中，在60℃熱過濾后，加入乙醇和(1)中得到的籽晶(晶型i)，加熱將溫度維持在60℃兩小時，過濾得到晶型i產(chǎn)物。

晶型ii：(1)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶61.5g溶于50ml6n鹽酸和500ml水的混合物中，進(jìn)行活性炭處理，過濾后濃縮，在室溫下加入200ml乙醇，過濾得到晶型ii產(chǎn)物57.9g。

或(2)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶加入水中，在60℃下溶解。過濾后，加入到冰冷后的乙醇中，濾得到晶型ii產(chǎn)物。

晶型iii：(1)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶22.0g溶解于20ml6n鹽酸和230ml水中，過濾后濃縮，在室溫下加入100ml乙醇，過濾得到晶型iii產(chǎn)物19.7g

或(2)將按照w096/30246記載方法得到的鹽酸替匹嘧啶溶解于甲醇中，投入濃鹽酸。在64℃下攪拌1小時后，冷卻到30℃，過濾后用甲醇洗滌得到晶型iii產(chǎn)物。

對于藥物分子，不同的晶型結(jié)構(gòu)可能具有不同的理化性質(zhì)，包括表觀溶解度、溶解速率、穩(wěn)定性、密度等。這些性質(zhì)將對api的生產(chǎn)、制劑以及藥物的吸收等方面產(chǎn)生直接的影響。由于上述原因，對原料藥新晶型的發(fā)現(xiàn)和研究具有非常重大的實(shí)際意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種鹽酸替匹嘧啶的晶型及其制備方法，本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型溶解度高，其制備方法所得產(chǎn)品收率和純度皆高。

本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶的晶型，x-射線粉末衍射圖在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ為13.0°、18.1°、24.8°、26.1°、29.4°。

本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型的2θ為13.0°、18.1°、19.8°、24.8°、26.1°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、39.5°、48.1。

本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型的2θ為13.0°、17.4°、18.1°、19.8°、21.4°、23.5°、24.8°、26.1°、27.5°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、35.8°、39.5°、42.3°、43.5°、48.1。

根據(jù)x-射線粉末衍射圖，本發(fā)明所述的鹽酸替匹嘧啶晶型的x-射線衍射的詳細(xì)參數(shù)如表1：

表1本發(fā)明所述的鹽酸替匹嘧啶晶型x射線衍射參數(shù)

x-射線粉末衍射圖的2θ值可在機(jī)器之間或樣品之間稍有變化，其數(shù)值可能相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對值。同樣應(yīng)該理解，峰高的大小同樣可能相差大約5個單位，或者相差大約4個單位，或者相差大約3個單位，或者相差大約2個單位，或者相差大約1個單位，因此包括于本發(fā)明中的xrpd跡線(trace)強(qiáng)度為說明性的，并非意欲用于絕對比較。

x-射線粉末衍射圖顯示，本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型與現(xiàn)有報(bào)道的晶型i、晶型ii或晶型iii的2θ值皆不同，峰高值也不同，本發(fā)明提供的為一種新的晶型，命名為晶型j。本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型與現(xiàn)有晶型相比，在化學(xué)穩(wěn)定性、溶解性、生物活性方面皆存在一定的優(yōu)勢，且本發(fā)明制備的鹽酸替匹嘧啶晶型j中雜質(zhì)的含量較低而且收率較高。

本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶晶型的制備方法，包括：

將鹽酸替匹嘧啶與水混合，加熱至80℃～100℃溶解后，過濾；

60℃，向?yàn)V液滴加極性非質(zhì)子溶劑至出現(xiàn)渾濁，降溫至15℃～25℃。攪拌1～2小時，過濾、干燥獲得鹽酸替匹嘧啶晶型j。

影響鹽酸替匹嘧啶產(chǎn)生不同晶型的主要因素來自于各種物理?xiàng)l件參數(shù)的變化，例如，結(jié)晶時的溫度、晶體生長的時間，晶體生長的條件(攪拌或靜置)、重結(jié)晶的溶劑、溶劑與鹽酸替匹嘧啶的比例等。

在本發(fā)明中，鹽酸替匹嘧啶與水的質(zhì)量體積比為60g：120ml。

一些實(shí)施例中，極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺。

一些實(shí)施例中，所述極性非質(zhì)子溶劑與濾液的體積比為120：(60～360)。

一些具體實(shí)施例中，極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃，四氫呋喃與濾液的體積比為2：1。

該實(shí)施例中，鹽酸替匹嘧啶晶型j的制備方法為：鹽酸替匹嘧啶加熱溶解于水(質(zhì)量-體積比為1g:2ml)中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加四氫呋喃(四氫呋喃與濾液體積比為2:1)后，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾；所得固體經(jīng)真空干燥，得鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為：80.3％。

一些具體實(shí)施例中，極性非質(zhì)子溶劑為丙酮，丙酮與濾液的體積比為3：1。

該實(shí)施例中，鹽酸替匹嘧啶晶型j的制備方法為：鹽酸替匹嘧啶加熱溶解于水(質(zhì)量-體積比為1g:2ml)中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加丙酮(丙酮與濾液體積比為3:1)后，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾；所得固體經(jīng)真空干燥，得鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為：66.5％。

一些具體實(shí)施例中，極性非質(zhì)子溶劑為丙酮，丙酮與濾液的體積比為1：2。

該實(shí)施例中，鹽酸替匹嘧啶晶型j的制備方法為：鹽酸替匹嘧啶加熱溶解于水(質(zhì)量-體積比為1g:2ml)中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加丙酮(丙酮與濾液體積比為1:2)后，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾；所得固體經(jīng)真空干燥，得鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為：31.3％。

本發(fā)明中所述降溫為緩慢降溫，降溫的速率為2～3℃/min。

本發(fā)明提供的晶型j在制備治療不可切除性或復(fù)發(fā)性晚期結(jié)直腸癌的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種治療不可切除性或復(fù)發(fā)性晚期結(jié)直腸癌的藥物，其包括鹽酸替匹嘧啶晶型j及藥學(xué)上可接受的輔料。

本發(fā)明提供的鹽酸替匹嘧啶的晶型，x-射線粉末衍射圖在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ為13.0°、18.1°、24.8°、26.1°、29.4。鹽酸替匹嘧啶的這一晶型與現(xiàn)有報(bào)道中的晶型皆不一致，該晶型溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度與現(xiàn)有晶型相比皆存在一定的優(yōu)勢。且該本發(fā)明提供的該晶型的制備方法簡單，適宜條件下收率和純度皆較高。

附圖說明

圖1示實(shí)施例1制得產(chǎn)品的x-粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種鹽酸替匹嘧啶的晶型及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明采用的儀器皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，所述鹽酸替匹嘧啶的制備方法參照申請?zhí)枮?01710117569.x的中國專利申請文件。具體步驟為：將6-甲基尿嘧啶與氧化銅在溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到6-甲酰基尿嘧啶；還原6-甲?；蜞奏?，得到6-羥甲基尿嘧啶；將6-羥甲基尿嘧啶經(jīng)氯代反應(yīng)，得到6-氯甲基尿嘧啶。

下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：

實(shí)施例1

將按照申請?zhí)枮?01710117569.x的中國專利申請報(bào)道方法，制備鹽酸替匹嘧啶。將所得鹽酸替匹嘧啶60.0g加熱溶解于120ml水中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加240ml四氫呋喃。停止滴加，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾。所得固體經(jīng)真空干燥，得48.2g鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為80.3％；純度為99.952％。該實(shí)施例的收率和純度皆顯著高于實(shí)施例2和實(shí)施例3，該效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該實(shí)施例制得晶型的x-粉末衍射圖譜如圖1。

實(shí)施例2

將按照申請?zhí)枮?01710117569.x的中國專利申請報(bào)道方法，制備鹽酸替匹嘧啶。將所得鹽酸替匹嘧啶60.0g加熱溶解于120ml水中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加360ml丙酮。停止滴加，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾。所得固體經(jīng)真空干燥，得39.9g固體，經(jīng)鑒定為鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為66.5％；純度為99.57％。

實(shí)施例3

將按照申請?zhí)枮?01710117569.x的中國專利申請報(bào)道方法，制備鹽酸替匹嘧啶。將所得鹽酸替匹嘧啶60.0g加熱溶解于120ml水中，80℃熱過濾后。維持60℃，向體系中滴加60ml丙酮。停止滴加，體系緩慢降溫至15～25℃。攪拌1～2小時，過濾。所得固體經(jīng)真空干燥，得18.8g固體，經(jīng)鑒定為鹽酸替匹嘧啶晶型l。收率為31.3％；純度為99.938％。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。