一種格隆溴銨的注射液及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，涉及一種格隆溴銨注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 格隆溴銨，化學名稱為溴化-3羥基-1，1-二甲基吡咯烷基-α-環(huán)戊基扁桃酸酯。
[0003] 格隆溴銨為季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃酸分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動作用。本品還有 比阿托品更強的抗唾液分泌作用，但沒有中樞性抗膽堿活性。目前在國內(nèi)僅有片劑，在美國 有注射液上市。
[0004] 格隆溴銨注射液于1975年2月6日經(jīng)FDA批準在美國上市，其后，于2007年9月 7日在英國上市。作為格隆溴銨新的給藥途徑的產(chǎn)品，本品與口服制劑的使用人群不同，重 點適用于術(shù)前用藥，減少唾液、氣管、支氣管和咽分泌物，減少胃酸分泌，在麻醉誘導和氣管 插管前阻止心臟迷走神經(jīng)反射的抑制作用；術(shù)中，以抗衡手術(shù)或藥物引起的或迷走神經(jīng)反 射的相關(guān)性心律失常。
[0005] 根據(jù)格隆溴銨注射液市售品（商品名為ROBlNULil:Injection)說明書可知，本 品處方中含有0. 9%苯甲醇，用鹽酸或氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，注射用水為溶劑；pH值為 2. 0 ~3. 0,規(guī)格為lmL:0. 2mg、2mL:0. 4mg、5mL:lmg和 20mL:4mg，其中 5mL:lmg和 20mL:4mg 兩種規(guī)格為多次給藥。原研格隆溴銨注射液中加入苯甲醇，然而苯甲醇的添加會引起副作 用，甚至會引起死亡事故的發(fā)生，尤其是兒科患者，當新生兒給予大于99mg/kg/day或出生 時體重輕的新生兒給予苯甲醇時會出現(xiàn)喘息綜合癥，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、代謝性酸 中毒、喘息性呼吸等癥狀為主要表現(xiàn)特征同時還會出現(xiàn)漸近性神經(jīng)衰弱、癲癇發(fā)作、顱內(nèi)初 學、血液學異常、皮膚損傷、肝和腎損害、低血壓、心動過緩或心血管性虛脫等癥狀。早點兒、 低體重新生兒和接收高劑量苯甲醇的患者，更容易出現(xiàn)毒性反應。因此現(xiàn)有的格隆溴銨注 射劑性能不穩(wěn)定，且用藥風險較高，不適于長期使用。
[0006] CN104274392A公開一種格隆溴銨注射液組合物，每1000支組合物由以下組分 組成：格隆溴銨0.lg~0. 4g，氯化鈉9g~18g，2mol/L鹽酸溶液適量，注射用水加至 1000mL~2000mL。該組合物中雖然不含苯甲醇，但處方中含有氯化鈉，氯化鈉的濃度為格 隆溴銨濃度的22. 5到180倍。
[0007] CN103690479A公開一種格隆溴銨注射液，由格隆溴銨、氯化鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注 射用水組成，該格隆溴銨注射液各組分組成如下：格隆溴銨0. 1~0. 5mg/mL，氯化鈉7. 0~ 10. 0mg/mL，pH調(diào)節(jié)劑加至注射液pH值為1. 0~4. 0,注射用水加至1000mL。同樣該組合 物中雖然不含苯甲醇，但處方中含有氯化鈉，氯化鈉的濃度為格隆溴銨濃度的14到100倍。
[0008] 對于不含活性炭吸附去除內(nèi)毒素的工藝來說，氯化鈉本身所含的內(nèi)毒素將帶入產(chǎn) 品中，如要保證產(chǎn)品內(nèi)毒素限度符合要求，需要對格隆溴銨和氯化鈉內(nèi)毒素進行異常嚴格 控制。另外氯化鈉作為原研產(chǎn)品中不含的組分，對于注射液來說，新組分引入可能帶來不必 要的安全問題。因此目前仍有必要提供一種新的解決方案來克服以上缺點，使得格隆溴銨 注射液質(zhì)量合格，同時具有良好的穩(wěn)定性，且價格低廉，有利于商業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，該組合物包括格隆溴銨、pH調(diào)節(jié)劑和注射 用水組成，不含有苯甲醇和氯化鈉。
[0010] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，該組合物各組分組成如下：格隆溴銨 0. 2-0. 3mg/mL、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值至2. 0~3. 0、注射用水。
[0011] 本發(fā)明進一步提供優(yōu)選技術(shù)方案是格隆溴銨組分為0. 2mg/mL。
[0012] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，優(yōu)選每單位制劑中格隆溴銨含量為 lmL:0. 2mg或 2mL:0. 4mg〇
[0013] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，組合物不含有苯甲醇。因為苯甲醇直接用 于靜脈給藥時會存在一定的安全隱患，且苯甲醇在空氣中會緩慢氧化成苯甲醛，造成格隆 溴銨注射液產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)增加。本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，組合物中不含氯 化鈉。產(chǎn)品中如增加氯化鈉，不僅增加了輔料種類，同時增加了生產(chǎn)工藝步驟，對于無菌制 劑來說，增加生產(chǎn)工藝步驟不僅會影響生產(chǎn)效率，同時會增加產(chǎn)品的生產(chǎn)風險。而對于格隆 溴銨注射液這種小劑量的注射劑來說，格隆溴銨注射液的濃度為〇. 2mg/mL左右，而氯化鈉 的濃度往往是格隆溴銨注射液的幾十倍甚至幾百倍。本發(fā)明生產(chǎn)過程中不含活性炭吸附去 除內(nèi)毒素步驟，處方中原料和輔料的細菌內(nèi)毒素均帶入最終產(chǎn)品中，如產(chǎn)品中含氯化鈉，格 隆溴銨原料藥的細菌內(nèi)毒素標準要比不含氯化鈉更加嚴格，從而導致難以找到合格的格隆 溴銨原料藥供應商。
[0014] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液組合物，處方中最優(yōu)的技術(shù)方案是直接加入濃鹽酸 進行pH值調(diào)節(jié)，在保證產(chǎn)品質(zhì)量高的同時，直接加入操作更簡便也避免增加工藝步驟帶來 污染的可能性。
[0015] 另外本發(fā)明還提供了一種格隆溴銨注射液的制備方法，較優(yōu)選的技術(shù)方案包括以 下步驟：
[0016] a)稱取處方重量的格隆溴銨（克）；
[0017] b)稱取40°C以下處方體積量95%的注射用水（mL);
[0018] c)用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 0~3. 0 ;
[0019] d)將a)得到處方重量的格隆溴銨加入上述c)溶液中，攪拌溶解并補充至處方體 積量注射用水；
[0020] e)經(jīng)0.22μm的改良PVDF(聚偏氟乙烯）濾膜過濾后進行灌裝滅菌，得到每ml含 格隆溴銨0. 2-0. 3mg的格隆溴銨注射液，優(yōu)選每ml含格隆溴銨0. 2mg的格隆溴銨注射液。
[0021] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液的制備方法，滅菌是采用121°C濕熱水浴滅菌 12_15min終端滅菌工藝，優(yōu)選滅菌15min。
[0022] 本發(fā)明所述的格隆溴銨注射液的制備方法，制備過程中不含活性碳吸附除細菌內(nèi) 毒素步驟。
[0023] 從微生物殺滅的數(shù)學模型可知，在初始污染相同的情況下，滅菌F。值越大，無菌保 證水平越高。因此，顯然為降低產(chǎn)品殘留微生物的風險，盡量選擇高的F。值是順理成章的。 參考歐盟滅菌工藝選擇的決策樹，因首選F。大于12的滅菌工藝。根據(jù)本發(fā)明制備的鹽酸 氨溴索注射液可以耐受121度15min的滅菌工藝，可以滿足目前現(xiàn)有法規(guī)最嚴格的滅菌工 藝條件。
[0024]F。值作為驗證滅菌可靠性的參數(shù)，指在一定滅菌溫度（T)、Z值為10°C所產(chǎn)生的滅 菌效果與121°C、Z值為10°C所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當?shù)臅r間（min)。
[0025] 本發(fā)明的格隆溴銨注射液組合物，使用格隆溴銨原料藥的細菌內(nèi)毒素不超過 555. 5Eu/mg，而濃鹽酸作為強酸，強酸一般認為可破壞細菌內(nèi)毒素，因此無需對濃鹽酸內(nèi)毒 素進行控制。
[0026] 本發(fā)