5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亞甲氨基-1,2,4-三唑類化合物及 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新藥物化合物，具體設(shè)及一類5-取代-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲 硫基]-4-取代苯亞甲氨基-1，2,4-S挫衍生物及其制備方法與作為酪氨酸酶抑制劑的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究證明色素沉著是由紫外線激活表皮中的黑色素細(xì)胞內(nèi)的黑色素生成酶，產(chǎn)生 色素所引起的。在黑色素生成過程中，酪氨酸酶是一種關(guān)鍵酶，它將酪氨酸轉(zhuǎn)化成多己、多 己釀，多己釀再經(jīng)非酶氧化而聚合生成大分子黑色素。因此，通過抑制酪氨酸酶的催化活性 可W限制黑色素的生成，從而改善皮膚的色素沉著。
[0003] 有效的黑色素抑制劑和增白劑有著廣闊的消費市場，目前已有多種酪氨酸酶抑制 劑用于改善或治療皮膚色斑，但還不能滿足消費市場的需要。其中抗壞血酸的穩(wěn)定性不 佳，曲酸的效果較弱。氨釀雖然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半 釀基物質(zhì)，使黑色素細(xì)胞脂質(zhì)發(fā)生氧化，導(dǎo)至細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)被破壞，引起細(xì)胞死亡。因此許多 國家禁止在化妝品中使用。熊果巧，作為一種氨釀的糖巧衍生物，因在活性劑量下不具有細(xì) 胞毒性，而被開發(fā)成商品，但其增白效果并不理想。因此尋找高效且對人體無不良反應(yīng)的酪 氨酸酶抑制劑已成為醫(yī)藥和化妝品行業(yè)的研究熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的5-取代-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]- 4-取代苯亞甲氨基-1，2，4-S挫類化合物，運類化合物對酪氨酸酶具有一定的抑制活性， 可應(yīng)用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮膚的色素沉著和美白。
[0005] 本發(fā)明的目的也包括提供含有該類新化合物的組合物。
[0006] 本發(fā)明的5-取代-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亞甲氨基-1,2， 4-S挫類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式(I)所示：
式（I)中，取代基Ri 是H、-C出、-C此細(xì)3、C 抽5-、2-C出CsH4-、3-C出CsH4-、4-C曲 C抽4-、4-C 曲 0C6H4-、2-C1C6H4-、3-C1C 姐廣和 4-C1C6H4-;R2 是 2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH 和3,4-di-OH。
[0007] 所述的5-取代-3- [ 5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亞甲氨基-1，2，4-=挫類化合物在制備抑制黑色素生成或美白化妝品方面的應(yīng)用。
[000引所述的5-取代-3- [ 5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亞甲氨基-1，2，4-=挫類化合物在制備抑制黑色素生成或美白藥品方面的應(yīng)用。
[0009] 通過實驗證明，本發(fā)明的5-取代-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯 亞甲氨基-1,2,4- =挫類化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，可用于制備抑制黑色素生 成或美白的化妝品和藥品。并且合成方法簡單，材料易得，為解決美白的化妝品和醫(yī)藥品提 供了一種新的開發(fā)途徑。
【具體實施方式】
[0010] 為了更好的理解本發(fā)明，現(xiàn)給出制備5-取代-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫 基]-4-取代苯亞甲氨基-1，2,4-S挫類化合物的實施例，本發(fā)明包括但不限于此制備方法。 [00川實施例1:5-(2-氯苯基)-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二徑基苯 亞甲氨基)-l，2,4-S挫的合成。
[001^ 先將3,4-二徑基苯甲醒(2.0 mmol)和5-(2-氯苯基)-3-琉基-4-氨基-1，2,4-立挫 (2.2 mmol)溶于5 ml無水乙醇中，加入對甲苯橫酸（0.4 mmol),在溫度為80°C回流。TLC跟 蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入約50 ml蒸饋水，有棟黃色固體析出。過濾，濾渣用蒸 饋水洗涂2~3次，烘干得到希夫堿5-(2-氯苯基)-4-( 3,4-二徑基苯亞甲氨基)-3-琉基-1,2, 4-S挫；稱取上述希夫堿（1.0 mmol)和S乙胺(0.3 mmol)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入5 ml DMF溶劑，在室溫下，緩慢加入2-氯甲基-5-?基-4-化喃酬（1.2 mmol)，攬拌10 min后移入 80°C油浴鍋中回流4 h。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入200 ml的二氯甲燒溶液，將固體過 濾，烘干得到黃色固體5-(2-氯苯基)-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二徑基 苯亞甲氨基)-l，2,4-S挫，產(chǎn)率:52%。
[001 引 Ih 醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.32 (S, 2H, C此），6.36(8，巧，口7'0116-CH), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 7.16 (s, IH, PhH), 7.49-7.59 (m, 3H, PhH), 7.63 (d, J = 7.5 Hz,IH, PhH), 8.01 (s, IH, pyrone-CH), 8.31 (s, IH, N=CH), 9.17 (s, IH, OH), 9.47 (s, IH, OH), 9.97 (s, IH, OH); 1化 NMR (DMSO-ds, 125 MHz) S: 38.77， 118.27， 119.12， 120.99， 127.77， 128.79, 131.21, 132.73, 134.96, 137.59, 137.99, 145.04, 150.95, 151.06, 151.14， 154.73， 156.45， 167.96， 172.10， 178.80; IR (邸r) V: 3422， 3121， 1635， 1575， 1523， 1446， 1440， 1294， 1217， 1121; MS 化SI, m/z): 471 (M+H)+. 實施例2:5-(2-氯苯基)-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二徑基苯亞甲 氨基)-l，2,4-S挫的合成。
[0014] 先將2，4-二徑基苯甲醒(2.0 mmo 1)和5-(2-氯苯基)-3-琉基-4-氨基-1，2，4-S挫 (2.2 mmol)溶于5 ml無水乙醇中，加入對甲苯橫酸（0.4 mmol),在溫度為80°C回流。TLC跟 蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入約50 ml蒸饋水，有棟黃色固體析出。過濾，濾渣用蒸 饋水洗涂2~3次，烘干得到希夫堿5- (2-氯苯基)-4-( 2,4-二-?基苯亞甲氨基)-3-琉基-1, 2，4-S挫；稱取上述希夫堿（1.0 mmol)和S乙胺（0.3 mmol)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入5 ml DMF溶劑，在室溫下，緩慢加入2-氯甲基-5-徑基-4-化喃酬（1.2 mmol),攬拌10 min后移 入80°C油浴鍋中回流4 hdTLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入200 ml的二氯甲燒溶液，將固體 過濾，烘干得到棟褐色固體5-(2-氯苯基)-3-[5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二 徑基苯亞甲氨基)-l，2,4-S挫，產(chǎn)率:55%。
[0015] Ih 醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.47 (S, 2H, C此），6.30(s，lH，pyrone-CH), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, IH, PhH), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, IH, PhH), 7.15 (s, IH, PhH), 7.42-7.51 (m, 3H, PhH), 7.53 (d, J = 7.5 Hz,IH, PhH), 8.03 (s, IH, pyrone-CH), 8.46 (s, IH, N=CH), 9.97 (s, IH, OH), 10.29 (s, IH, OH), 10.37 (s, IH, OH); 13c 匪R (DMSO-ds, 125 MHz) S: 36.55，102.69，109.25，109.76， 126.70, 127.98, 128.03, 128.95, 129.54, 129.93, 130.23, 132.74, 133.17, 133.25, 137.43, 147.62, 149.59, 161.11, 162.38, 164.26; IR (KBr) v: 3422, 3121，1635，1575，1521，1440，1438cm_i; MS 巧SI, m/z): 471 (M+H)+. 實施例3:3-[ 5-徑基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-( 4-?基苯亞甲氨基)-1，2，4-S挫的 合成。
[0016] 先將4-徑基苯甲醒（2.0 mmol)和3-琉基-4-氨基-1，2,4-S挫（2.2 mmol)溶于5 ml無水乙醇中，加入對甲苯橫酸(0.4 mmo 1 )，在溫度為80°C回流。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 冷卻到室溫，加入約50 ml蒸饋水，有棟黃色固體析出。過濾，濾渣用蒸饋水洗涂2~3次，烘干 得到希夫堿4-(4-?基苯亞甲氨基)-3-琉基-1，2，4-S挫;稱取上述希夫堿（1.0 mmol)和S 乙胺(0.3 mmol)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入5 ml DMF溶劑，在室溫下，緩慢加入2-氯甲基-5-徑基-4-化喃酬（1.2 mmol),攬拌10 min后移入80°C油浴鍋中回流4 HdTLC跟蹤反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后，加入200 ml的二氯甲燒溶液，將固體過濾，烘干得到白色固體3-[5-徑基-4-化喃 酬-2-基-甲