4′-氨基-4′-去羥基-歐夾竹桃苷和4′-氨基-4′-去羥基-夾竹苷a及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及4' -氨基-4' -去羥基-歐夾竹桃 苷和4'-氨基-4'-去羥基-夾竹苷A、其制備方法、包含該衍生物的藥物組合物、及其用途。 所述4' -氨基-4' -去羥基-歐夾竹桃苷和4' -氨基-4' -去羥基-夾竹苷A對(duì)人源腫瘤細(xì) 胞株增殖具有抑制活性，可用作治療惡性腫瘤的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 強(qiáng)心苷類化合物能選擇性地抑制Na+/K+ATPase，在臨床上用于治療充血性心力 衰竭及心律不齊等心臟疾病。1967年，Shiratori等首次通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，唾巴 因在體外具有抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖的作用（Shirator，0.Growthinhibitoryeffect ofcardiacglycosidesandaglyconesonneoplasticcellsinvitroandinvivo studies.Gann，58 (6)，521-528 (1967).) 隨后的研究表明，強(qiáng)心苷類化合物能在低于 治療心臟疾病的血藥濃度下選擇性地誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡（McConkeyD.J.;LinY.; NuttL.K. ；0zelH.Z.；NewmanR.A.CardiacglycosidesstimulateCa2+increasesand apoptosisinandrogen-independent,metastatichumanprostateadenocarcinoma cells.CancerResearch, 60 (14),3807-12 (2000)；FreseS.；FreseS.M.；Andres A.C.；MiescherD.；ZumkehrB.；SchmidR.A.CardiacglycosidesinitiateApo2L/ TRAIL-inducedapoptosisinnon-smallcelllungcancercellsbyup-regulation ofdeathreceptors4and5.CancerResearch，66(ll)，5867_74(2006).)D 因此，強(qiáng) 心苷類化合物具有成為新型抗腫瘤藥物的藥用前景。近二十年來，世界各國(guó)學(xué)者對(duì)強(qiáng) 心苷類化合物抗腫瘤的機(jī)制、提取分離、全合成、結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系等進(jìn)行了深入研 究，至今已有大量相關(guān)研究及綜述被報(bào)道（SmithJ.A.;MaddenT.;VijjeswarapuM.; NewmanR.A.Inhibitionofexportoffibroblastgrowthfactor-2 (FGF-2)fromthe prostatecancercelllinesPC3andDU145byAnvirzelanditscardiacglycoside component,oleandrin.Bochemicalpharmacology，62(4)，469-72(2001) ；Prassas,I.； Diamandis,E.P.Noveltherapeuticapplicationsofcardiacglycosides.Nature ReviewsDrugDiscovery，7 (11)，926_935(2008) ;Ahern，T.P. ;Tamimi，R.M. ;Rosner，B. A. ；Hankinson,S.E.Digoxinuseandriskofinvasivebreastcancer:evidencefrom theNurses'HealthStudyandmeta-analysis.BreastCancerResearchandTreatme nt，144(2)，427-435(2014).)。
[0003] 夾竹桃在我國(guó)栽培歷史悠久，可入藥，具有強(qiáng)心利尿、祛痰定喘、鎮(zhèn)痛、祛疲和抗腫 瘤等活性。其中，抗腫瘤的主要有效成分為一類強(qiáng)心留核上連有不飽和五元內(nèi)酯環(huán)類的化 合物，結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0004]
[0005] Na+/K+ATPase通常是由a亞基和f3亞基組成的一個(gè)低聚體（大多數(shù)情況下是 一個(gè)非對(duì)稱的四聚體），由2到4個(gè)a0亞基組成，其中a亞基有a^a2、a3、a4亞型。 最近的研究表明由Na+/K+ATPaSe的a2亞型介導(dǎo)的肌肉收縮，是歐夾竹桃苷類化合物引起 心臟毒性的主要原因，而其抗腫瘤活性，則是由a:亞型介導(dǎo)引起的腫瘤細(xì)胞死亡（Katz A.；LifshitzY. ;Bab_DinitzE. ；Kapri~PardesE.；GoldshlegerR.；TalD.M.；Karlish S.J.D.SelectivityofDigitalisGlycosidesforIsoformsofHumanNa,K-ATPase. J.Biol.Chem.，285(25)，19582-19592(2010))。可見歐夾竹桃苷類化合物的強(qiáng)心活性和抗 腫瘤活性的機(jī)制并不完全一樣，并且該類化合物的抗腫瘤活性與強(qiáng)心活性之間沒有明確地 相關(guān)性，不能簡(jiǎn)單地從化合物的強(qiáng)心活性來推測(cè)其抗腫瘤的活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 歐夾竹桃苷和夾竹苷A是從夾竹桃中分離得到的最主要的抗腫瘤活性成分，因 此，本發(fā)明人以歐夾竹桃苷和夾竹苷A為先導(dǎo)物，通過合成其類似物，提高其抗腫瘤活性， 并用于腫瘤的治療具有重要意義。本發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)歐夾竹桃苷和夾竹苷A的4'位上 羥基被氨基取代，對(duì)活性影響顯著。
[0007] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種以下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。所述化合物對(duì)人源腫瘤細(xì)胞株增殖具有抑制活性，可用作治療惡性腫瘤的藥物。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的為提供一種用于制備以下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽的方法。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的為提供包含治療有效量的以下通式I所示的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。所述藥物組合物任選可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上 可接受的載體、佐劑和/或輔料。
[0010] 本發(fā)明的再一個(gè)目的為提供以下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和 包含以下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療惡性 腫瘤的藥物中的用途。
[0011] 本發(fā)明的再一個(gè)目的為提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的以下通式I所 示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其他藥學(xué)上可接受的治療劑（特別是抗腫瘤藥物） 作為活性成分。所述藥物組合物任選可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料。
[0012] 本發(fā)明的再一個(gè)目的為提供一種抗腫瘤的方法，其包括向有此需要的受試者施用 治療有效量的以下通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種具有下面通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽：
[0014]
[0015] 其中，X表示-OAc或H，Y表示該基團(tuán)為a構(gòu)型或?yàn)?構(gòu)型。本發(fā)明中，優(yōu)選地， 所述通式I所示的化合物選自下列化合物中：
[0016]
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了一種用于制備本發(fā)明的通式I所示的化合物的 方法。本發(fā)明中通式I所示的化合物可以采用如下合成方法制備：
[0018]
[0019] (1)使化合物0L與氯鉻酸吡啶鹽（PCC)發(fā)生氧化反應(yīng)生成中間體B。
[0020] 具體而言，將化合物0L溶于溶劑（例如，二氯甲烷、氯仿等）中并加入氯鉻酸吡啶 鹽（PCC)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)柱層析得到中間體B。
[0021] (2)使中間體B與鹽酸羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體C。
[0022] 具體而言，取中間體B溶于溶劑（例如，甲醇、乙醇等）中并加入鹽酸羥胺和堿（例 如，醋酸鈉、三乙胺，二異丙基乙胺等）溶解后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，得到中間體C。
[0023] (3)使中間體C與氰基硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式化合物A01和A02。
[0024] 具體而言，取中間體C溶于溶劑（例如，甲醇、乙醇等）中并加入氰基硼氫化鈉，室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)柱層析得到化合物A01和A02。
[0025]
[0026] (1)使化合物OR與對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl)發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)的中間體與疊氮化鈉 發(fā)生取代反應(yīng)，生成中間體D。
[0027] 具體而言，將化合物0R溶于溶劑（例如，二氯甲烷、氯仿等）中并加入對(duì)甲苯磺酰 氯（TsCl)和堿（例如，三乙胺、吡啶等），室溫?cái)嚢璺磻?yīng)后，加入疊氮化鈉反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后， 反應(yīng)液用飽和食鹽水洗，并用硫酸鎂干燥經(jīng)柱層析，得到中間體D。
[0028] (2)使中間體D與三苯基膦發(fā)生還原反應(yīng)，生成化合物A03和化合物A04。
[0029] 具體而言，將中間體D溶于溶劑（例如，THF-H20、二氯甲烷、氯仿等）中并加入三 苯基膦，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用飽和碳酸鈉洗，并用硫酸鎂干燥。反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗，并用硫酸鎂干燥經(jīng)柱層析，得到目標(biāo)化合物A03和A04。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明 的通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及任選的藥學(xué)上可接受的 載體、