專利名稱：9－脫氧－9(z)－羥基亞氨基紅霉素a的制備和分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從相應(yīng)的E異構(gòu)體制備和分離9-脫氧-9(Z)-羥基亞氨基紅霉素A(以下稱作9(Z)-紅霉素肟或9(Z)-肟)的方法。
本發(fā)明屬于紅霉素類型大環(huán)內(nèi)酯抗生素領(lǐng)域和更具體地涉及它們的氮雜-大環(huán)內(nèi)酯衍生物，該衍生物是專利申請(qǐng)EP 508 699的主題并相應(yīng)于如下通式
其中R表示氫原子、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C6-C12芳基磺酰基，它們可以是取代的。
這些化合物從紅霉素獲得和它們的合成包括兩個(gè)主要步驟-從9(E)-紅霉素肟產(chǎn)生的8a-azalide大環(huán)異構(gòu)化成相應(yīng)9(Z)-肟，它然后進(jìn)行立體有擇貝克曼重排，和-“克拉定糖”基團(tuán)在位置4的改性，它在于將4(S)-OH轉(zhuǎn)化成4(R)-NH2。
本發(fā)明更特別地涉及此合成的第一步驟并且它的主題是一種用于異構(gòu)化9(E)-紅霉素肟和分離獲得的9(Z)-肟異構(gòu)體的新方法，該方法可說(shuō)明如下
此異構(gòu)化步驟特別是專利申請(qǐng)EP 503 949的主題，其中在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑、其優(yōu)選是乙醇中，通過(guò)采用堿、優(yōu)選堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰處理通式(II)的E異構(gòu)體，獲得通式(I)的9(Z)-肟。在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)掉溶劑后獲得的殘余物，然后將水溶液采用乙酸乙酯再萃取，得到包含肟混合物的粗產(chǎn)物。然后將粗肟混合物在二氯甲烷中吸收，然后過(guò)濾。將獲得的固體在乙酸乙酯和非溶劑(硝基甲烷)中吸收，然后在乙酸乙酯中通過(guò)連續(xù)采用二氯甲烷的沉淀和過(guò)濾步驟結(jié)晶或精制。
如它的結(jié)果所示，目前的條件不能外推到工業(yè)規(guī)模。
這樣情況的原因在于此方法包括反應(yīng)物質(zhì)在乙醇中和反應(yīng)物質(zhì)在乙酸乙酯中濃縮到干燥的步驟。
它也包括在環(huán)境保護(hù)方面是不希望的氯化溶劑的使用。
最后，分離的產(chǎn)物仍然包含(E)異構(gòu)體并需要在包含乙酸乙酯和二氯甲烷的介質(zhì)中吸收幾次，以結(jié)晶(通過(guò)‘打漿")所需的(z)異構(gòu)體并以可接受的異構(gòu)體純度分離它。
本發(fā)明的目的是提供已知方法的有效替代，所述方法可以克服上述缺點(diǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供簡(jiǎn)化的方法，它容易在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行并且以令人滿意的異構(gòu)體純度得到9(Z)-肟。
本發(fā)明的目的特別是避免使用氯化溶劑，氯化溶劑對(duì)環(huán)境是有害的，以及避免通過(guò)在乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中的“打漿”而進(jìn)行的費(fèi)力精制。
本發(fā)明的主題是一種相應(yīng)于如下通式(I)的9-脫氧-9(Z)-羥基亞氨基紅霉素A的制備方法，
依次地包括如下的步驟-在水中將相應(yīng)于如下通式(II)的9-脫氧-9(E)-羥基亞氨基紅霉素A與堿反應(yīng)，
-將反應(yīng)混合物酸化到pH9-11，-向該混合物中加入有機(jī)溶劑；
-任選地在真空下濃縮獲得的有機(jī)相；-分離所需的9(Z)-紅霉素肟。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選變化方案，為了通式(II)的9(E)-肟的反應(yīng)，將二烷基酮類型的有機(jī)溶劑、特別是丙酮加入到水中。
本發(fā)明人已經(jīng)不可預(yù)料地展示，在不存在醇類溶劑的情況下，懸浮于水、任選地加入二烷基酮類型的溶劑中的9(E)-紅霉素肟可以用堿異構(gòu)化，隨后在鹽的中和之后，通過(guò)從反應(yīng)懸浮液直接萃取所需的異構(gòu)體并以令人滿意的純度分離它。
因此，它們已經(jīng)證明可以通過(guò)向反應(yīng)懸浮液加入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯，允許它在不向介質(zhì)中加入另一種溶劑情況下結(jié)晶，而獲得所需的(Z)異構(gòu)體。根據(jù)情況，此介質(zhì)可以能夠與9(Z)-肟形成不溶性或少量溶解性溶劑化物。它并不要求任何隨后的結(jié)晶。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，因此本發(fā)明涵蓋在水中的異構(gòu)化之后能夠誘導(dǎo)9(Z)一肟結(jié)晶的任何有機(jī)溶劑的用途，特別通過(guò)在該溶劑中的濃縮，與此同時(shí)(E)異構(gòu)體保持主要溶解在介質(zhì)中。
根據(jù)優(yōu)選的變化方案，實(shí)際的異構(gòu)化在水中進(jìn)行，向水中加入能夠與上述(Z)異構(gòu)體形成可結(jié)晶溶劑化物的二烷基酮類型有機(jī)溶劑。
因此，本發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于免除采用二氯甲烷的沉淀以及在已知方法中要求的多步驟精制的簡(jiǎn)化方法。
本發(fā)明人也已經(jīng)證明，在除去大部分存在的有機(jī)溶劑之后，通過(guò)重整它們包含的異構(gòu)體混合物的含水懸浮液，可以有利地循環(huán)分離結(jié)晶(Z)異構(gòu)體之后收集的母液(包含E和Z異構(gòu)體的混合物)。
以下更詳細(xì)地描述根據(jù)本發(fā)明的方法。
本方法首先在于采用優(yōu)選是水溶性的堿處理懸浮于水中的9(E)-紅霉素肟。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選變化方案，在由水與有機(jī)溶劑混合形成的含水介質(zhì)中使9(E)-肟與堿反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑是二烷基酮類型并能夠有利地與9(Z)-肟形成可結(jié)晶溶劑化物，同時(shí)(E)異構(gòu)體主要保持在溶液中。二烷基酮類型的溶劑優(yōu)選選自包含3-10個(gè)碳原子的二烷基酮，它典型地是丙酮。
然后將堿加入以引起異構(gòu)化反應(yīng)。
可以提及的堿的例子是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、銨、碳酸鹽和醇鹽。此堿優(yōu)選由氫氧化鋰和氫氧化鈉組成。
堿的使用量?jī)?yōu)選為相對(duì)于9(E)-肟1-10當(dāng)量、優(yōu)選2摩爾當(dāng)量。
向9(E)-肟中加入堿導(dǎo)致它的脫質(zhì)子化并使得可以達(dá)到與(Z)異構(gòu)體的平衡條件。
反應(yīng)介質(zhì)的pH一般為11.5-14。
施加到混合物的隨后處理使得可以移動(dòng)此平衡并優(yōu)選以溶劑化物的形式分離9(Z)-肟。
反應(yīng)一般在惰性氣氛下進(jìn)行。z/E比例是溫度依賴性的并且反應(yīng)優(yōu)選在10-25℃、優(yōu)選在20℃附近的溫度進(jìn)行。
優(yōu)選將反應(yīng)介質(zhì)攪拌6-24小時(shí)。
然后采用有機(jī)溶劑、特別是采用乙酸乙酯或另一種同等溶劑萃取所需的(Z)異構(gòu)體。
為達(dá)到這樣的目的，首先將反應(yīng)混合物酸化到優(yōu)選pH9-11，甚至更優(yōu)選酸化到約pH9.5-10。為此目的，優(yōu)選使用鹽酸、乙酸或碳酸氫鈉。
為進(jìn)行此酸化步驟，將該混合物優(yōu)選冷卻到小于20℃的溫度，并更優(yōu)選冷卻到約10℃的溫度。
然后將有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)介質(zhì)中，以誘導(dǎo)所需(Z)異構(gòu)體的結(jié)晶。
當(dāng)在水中進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，使用乙酸乙酯或在(Z)異構(gòu)體結(jié)晶方面具有同等性能的其它溶劑。
表達(dá)“具有結(jié)晶(Z)異構(gòu)體同等性能的溶劑”表示能夠誘導(dǎo)9(Z)-肟結(jié)晶的任何溶劑，特別是通過(guò)濃縮有機(jī)萃取相，同時(shí)(E)異構(gòu)體主要保持在溶液中。
具體地，根據(jù)本發(fā)明的此實(shí)施方案，認(rèn)為(Z)異構(gòu)體可以從反應(yīng)介質(zhì)直接萃取并可以通過(guò)在有機(jī)萃取溶劑中的濃縮而結(jié)晶。當(dāng)異構(gòu)化反應(yīng)在水/二烷基酮混合物中進(jìn)行時(shí)，在中和的結(jié)束時(shí)，(Z)肟與二烷基酮的溶劑化物沉淀。有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或甲基丁基醚的使用使得在過(guò)濾與二烷基酮的溶劑化物期間可以改進(jìn)Z/E比例，有利于所需的(Z)異構(gòu)體。此外，酯如乙酸乙酯也使得可以通過(guò)促進(jìn)二烷基酮類型溶劑的去除而改進(jìn)(Z)異構(gòu)體的隨后干燥。
在萃取步驟期間，優(yōu)選將反應(yīng)介質(zhì)的溫度返回到室溫(約25-30℃)，它有助于通過(guò)沉淀進(jìn)行的相分離。
在通過(guò)沉淀的相分離之后，優(yōu)選在上述條件下再萃取水相。
其中合適時(shí)，將有機(jī)萃取相合并并然后在真空下濃縮，以引起所需(Z)異構(gòu)體在介質(zhì)中的結(jié)晶。
在此濃縮操作期間，優(yōu)選將反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在低于35℃，并優(yōu)選進(jìn)行幾小時(shí)(約4-5小時(shí))。
然后通過(guò)過(guò)濾分離所需的(Z)異構(gòu)體。為此，將反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在10-25℃，優(yōu)選冷卻到約10℃的溫度。
以大于90/10、典型地93/7-98/2的Z/E比例回收(Z)異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，可以如上所述再處理在過(guò)濾之后收集的母液，它主要包含9(E)-肟。
在此情況下，例如，在真空下將大部分乙酸乙酯或其它萃取溶劑蒸餾出，后期有部分水蒸出(on a tail of water)，直到僅有3-4％保留下來(lái)。
如合適時(shí)，如上所述，然后加入二烷基酮類型溶劑和堿以進(jìn)行存在的9(E)-肟的新異構(gòu)化，隨后在上述條件下進(jìn)行形成的9(Z)-肟的分離。
根據(jù)萃取溶劑，考慮到溶劑的可能皂化，可能需要引入更大量的堿。
根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)在于僅使用一種萃取溶劑，它一般不是氯化溶劑，并且不要求多次重復(fù)以獲得所需異構(gòu)體的結(jié)晶。它可以容易地在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行。
以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例并不是限制性的。
實(shí)施例1在水中的異構(gòu)化反應(yīng)將9(E)-紅霉素肟(II)(50g，O.065mol，1當(dāng)量)和氫氧化鋰LiOH-H2O(5.7g，0.133mol)放入含有氮?dú)鈿夥盏?升同位相似反應(yīng)器中，然后加入蒸餾水(500ml)，同時(shí)仔細(xì)地清洗用于加放固體的錐形瓶。
在約16℃的溫度下(或在室溫下)，將這樣獲得的9(E)-紅霉素肟懸浮液攪拌9小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。然后將設(shè)定溫度冷卻到約10℃并在1小時(shí)30分鐘或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)加入1N的HCl溶液，以將反應(yīng)物質(zhì)的pH變成約9.5。
采用乙酸乙酯(300g)萃取這樣獲得的懸浮液。為促進(jìn)萃取，將反應(yīng)主體加熱到約25-30℃。在通過(guò)沉淀的相分離之后，采用乙酸乙酯(2x225g)反萃取水相。然后通過(guò)乙酸乙酯的部分蒸餾，將合并的有機(jī)相濃縮并將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到約10℃約1小時(shí)30分鐘并然后過(guò)濾。
在過(guò)濾和干燥之后，分離32g的9(Z)-紅霉素肟(I)(通過(guò)1H NMR檢測(cè)Z∶E比例=96∶4)。如在實(shí)施例中所述，可以循環(huán)分離的母液(97g)。實(shí)施例2母液的循環(huán)將過(guò)濾母液(97g)放入在氮?dú)鈿夥障碌?升同位相似反應(yīng)器中，然后加入蒸餾水(500m1)。在真空下蒸餾出乙酸乙酯，直到僅有約3-4wt％的乙酸乙酯保留。然后裝入氫氧化鋰LiOH·H2O(4.7g，0.109mol)。
在約16℃的溫度下(或在室溫下)，在約800rpm下，將這樣獲得的Z和E紅霉素肟混合物的懸浮液攪拌10小時(shí)或更多。然后將設(shè)定溫度冷卻到約10℃并在1小時(shí)30分鐘或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)加入1N的HCl溶液，以將反應(yīng)物質(zhì)的pH變成約9.5的數(shù)值。然后加入乙酸乙酯(300g)，將物質(zhì)加熱到約25-30℃。在通過(guò)沉淀的相分離之后，采用乙酸乙酯(2x225g)反萃取水相。將有機(jī)相快速轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中，然后在真空下通過(guò)乙酸乙酯的部分蒸餾到最小可攪拌體積而濃縮。然后將獲得的反應(yīng)物質(zhì)冷卻到約10℃約1小時(shí)30分鐘并然后過(guò)濾。
在過(guò)濾和干燥之后，分離6g的9(Z)-紅霉素肟(I)(通過(guò)1H NMR檢測(cè)Z∶E比例≥96∶4)。
重量收率=76％
實(shí)施例3在水/丙酮混合物中的異拘化反應(yīng)將9(E)-紅霉素肟A(115g，0.150mol，1當(dāng)量)裝入在惰性氮?dú)鈿夥障碌?升反應(yīng)器中，隨后加入飲用水(220g)和丙酮(272g)，仔細(xì)地清洗漏斗。將這樣獲得的懸浮液采用30％氫氧化鈉(38g；1.9當(dāng)量)處理并然后在室溫下攪拌8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。然后通過(guò)在約1小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)加入乙酸而中和溶液，以將反應(yīng)物質(zhì)的pH變成約10。
在此階段，形成紅霉素肟與丙酮的溶劑化物(通過(guò)1H NMR檢測(cè)摩爾比為1∶1)，它在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀。
將這樣獲得的懸浮液采用乙酸乙酯(200g)處理并然后在室溫下攪拌最少3小時(shí)，其后將它冷卻到約0℃。在0℃下攪拌約3小時(shí)之后，將懸浮液過(guò)濾并然后采用飲用水(360g)洗滌。
然后在約40℃下將獲得的產(chǎn)物吸收在乙酸乙酯(173g)中并在此溫度下攪拌約3小時(shí)。將獲得的懸浮液冷卻到室溫并然后過(guò)濾。
在過(guò)濾和50℃下的干燥之后，分離78g的9(Z)-紅霉素肟(通過(guò)HPLC檢測(cè)Z∶E比例≥97∶3)。
以下給出通過(guò)9(Z)-肟(I)的x射線分析獲得的數(shù)據(jù)(距離和相對(duì)強(qiáng)度)，9(Z)-肟(I)以與丙酮的溶劑化物的形式存在
權(quán)利要求
1．一種相應(yīng)于如下通式(I)的9-脫氧-9(Z)-羥基亞氨基紅霉素A的制備方法，
依次地包括在于如下的步驟-在水中將相應(yīng)于如下通式(II)的9-脫氧-9(E)-羥基亞氨基紅霉素A與堿反應(yīng)，
-將反應(yīng)混合物酸化到pH9-11，-向該混合物中加入有機(jī)溶劑；-任選地在真空下濃縮獲得的有機(jī)相；-分離所需的9(Z)一紅霉素肟。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于為使通式(II)的9(E)一肟與堿反應(yīng)，將能夠與9(z)一肟形成可結(jié)晶溶劑化物的二烷基酮類型有機(jī)溶劑加入到水中。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于二烷基酮類型的有機(jī)溶劑選自包含3-10個(gè)碳原子的二烷基酮并優(yōu)選由丙酮組成。
4．根據(jù)權(quán)利要求卜3任意一項(xiàng)的方法，其特征在于堿優(yōu)選是水溶性的并選自堿金屬或堿土金屬氫氧化物、銨、碳酸鹽和醇鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于堿金屬氫氧化物由氫氧化鋰或氫氧化鈉組成。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的方法，其特征在于相對(duì)于9(E)-肟使用1-10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選2摩爾當(dāng)量的堿。
7．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于在10-25℃、優(yōu)選在20℃附近的溫度進(jìn)行異構(gòu)化操作。
8．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于將反應(yīng)混合物酸化到約pH9.5-10。
9．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于借助于鹽酸、乙酸或碳酸氫鈉進(jìn)行酸化。
10．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于在低于20℃的溫度、優(yōu)選在約10℃的溫度進(jìn)行酸化步驟。
11．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于當(dāng)異構(gòu)化反應(yīng)在水中進(jìn)行時(shí)，加入的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯或在(Z)異構(gòu)體的溶劑化方面具有同等性能的溶劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
13．根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)的方法，其特征在于當(dāng)異構(gòu)化反應(yīng)在水/二烷基酮混合物中進(jìn)行時(shí)，加入的有機(jī)溶劑是酯類型的。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
15．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于在有機(jī)相的真空下濃縮步驟期間，將介質(zhì)的溫度保持在低于35℃。
16．根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其特征在于采用根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)定義的方法處理過(guò)濾后收集的母液，在加入水、任選地加入二烷基酮類型溶劑和堿之前，預(yù)先從介質(zhì)中除去大部分有機(jī)溶劑。
17．具有如下通式(I)的9-脫氧-9(Z)-羥基亞氨基紅霉素A化合物
其形式為與二烷基酮類型有機(jī)溶劑形成的溶劑化物。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其形式為與包含3-10個(gè)碳原子的二烷基酮形成的溶劑化物。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其形式為與丙酮形成的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從9－脫氧－9(E)－羥基亞氨基紅霉素A制備相應(yīng)于如通式(I)的9－脫氧－9(Z)－羥基亞氨基紅霉素A的方法，該方法通過(guò)如下步驟進(jìn)行通過(guò)在水中或在水/能夠與所需9(E)－肟形成可結(jié)晶溶劑化物的二烷基酮類型溶劑的混合物中與堿的反應(yīng)；將反應(yīng)混合物酸化到pH9－11；向該混合物中加入有機(jī)溶劑；任選地在真空下濃縮獲得的有機(jī)相；并分離所需的9(Z)－紅霉素肟。
文檔編號(hào)C07H17/08GK1411465SQ0081740
公開(kāi)日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2000年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者F·巴塞特, T·杜蘭德, R·格維爾, P·萊昂, F·勒爾米特, G·奧頓, D·鮑澤 申請(qǐng)人:梅瑞爾公司