專利名稱：用作hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的稠合的二氮萘化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般地涉及三環(huán)化合物，也涉及用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三環(huán)化合物、含有該三環(huán)化合物的藥用組合物和診斷試劑盒、使用該三環(huán)化合物治療病毒性感染的方法或作為測定標準品或試劑，以及制備這類三環(huán)化合物的中間體和方法。
背景技術：
兩種性質(zhì)不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)，在病因?qū)W上與免疫抑制疾病，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關聯(lián)。HIV血清反應陽性的個體起初是無癥狀的，但通常發(fā)展為AIDS相關復癥(ARC)，接著發(fā)展為AIDS。受累的個體表現(xiàn)出嚴重的免疫抑制，這種免疫抑制易使患者衰弱，最終發(fā)展為致死性的機會性感染。
AIDS病為HIV-1或HIV-2病毒完成其復雜的病毒生活周期的后果。病毒體生活周期包括病毒體通過病毒體的保護性外殼表面上的糖蛋白與淋巴細胞上的CD4糖蛋白的結合，使其本身附著于宿主人T-4淋巴細胞免疫細胞上。一旦附著，該病毒體即脫去其糖蛋白外殼，穿透宿主的細胞膜，并脫去其RNA。病毒體的酶，逆轉(zhuǎn)錄酶，涉及轉(zhuǎn)錄RNA至單鏈DNA的過程。病毒RNA被降解并產(chǎn)生第二條DNA鏈。此刻的雙鏈DNA被整合到人細胞的基因中，而這些基因用于病毒的繁殖。
RNA聚合酶將整合的病毒DNA轉(zhuǎn)錄至病毒mRNA中。所述病毒RNA被翻譯至前體gag-pol融合多蛋白中。然后該多蛋白經(jīng)HIV蛋白酶裂解產(chǎn)生成熟病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負責調(diào)節(jié)裂解事件的級聯(lián)，裂解導致病毒顆粒發(fā)育成熟為可具有完整感染性的病毒。
典型的人免疫系統(tǒng)應答，殺死入侵的病毒體，是一種負擔，因為所述病毒感染并殺死免疫系統(tǒng)的T細胞。此外，病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，用于制備新的病毒體顆粒的酶，不是非常特異性的，并引起導致病毒保護外殼表面上的連續(xù)改變的糖蛋白的轉(zhuǎn)錄錯誤。這種特異性的缺乏降低免疫系統(tǒng)的有效性，因為針對一種糖蛋白的特異性產(chǎn)生的抗體可能對另一種糖蛋白毫無作用，因而降低了可用來與病毒斗爭的抗體的數(shù)量。病毒繼續(xù)繁殖而免疫應答系統(tǒng)繼續(xù)弱化。在大多數(shù)情況下，如果沒有治療干預，HIV引起宿主的免疫系統(tǒng)變?nèi)?，使得機會性感染發(fā)生。在不給予抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑或不給予這兩者的情況下，可導致死亡。
在HIV的生活周期中，至少有三個關鍵的點被認為是抗病毒藥的可能的靶子(1)病毒體對T-4淋巴細胞或巨噬細胞位點的初期附著，(2)轉(zhuǎn)錄病毒RNA至病毒DNA(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，和(3)經(jīng)HIV蛋白酶加工gag-pol蛋白。
在第二個關鍵點，即病毒RNA向病毒DNA的轉(zhuǎn)錄過程中，抑制病毒已經(jīng)提供了一些用于治療AIDS的現(xiàn)代療法。這種轉(zhuǎn)錄對于病毒體繁殖是必然要發(fā)生的，因為該病毒體的基因被編碼在RNA中，而宿主細胞僅轉(zhuǎn)錄DNA。通過引入阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶從而避免完成病毒DNA形成的藥物，可以停止HIV-1復制。
已開發(fā)了一些干擾病毒復制的化合物以治療AIDS。例如，核苷類似物，如3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)、2’，3’-雙脫氧胞苷(ddC)、2’，3’-雙脫氧胸苷(d4T)、2’，3’-雙脫氧肌苷(ddI)和2’，3’-雙脫氧-3’-硫雜-胞苷(3TC)已顯示在某些情況下，在終止HIV在逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)階段的復制是相當有效的。
一個研究的活躍領域是非-核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)的發(fā)現(xiàn)。作為一個例子，已發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮(quinazolinones)在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，預防或治療HIV感染和治療AIDS方面是有活性的。
美國專利5874430描述了用于治療HIV的苯并噁嗪酮非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。美國專利5519021描述了為下式的苯并噁嗪酮的非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 其中X為鹵素，Z可以是O。
EP 0530994和WO 93/04047描述了為下式(A)的喹唑啉酮的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 其中G是各種基團，R3和R4可以是H，Z可以是O，R2可以是未取代的烷基、未取代的鏈烯基、未取代的鏈炔基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)和任選取代的芳基，和R1可以是包括取代的烷基在內(nèi)的多種基團。
WO 95/12583也描述了式A的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在該申請中，G是各種基團，R3和R4可以是H，Z可以是O，R2是取代的鏈烯基或取代的鏈炔基，和R1是環(huán)烷基、鏈炔基、鏈烯基或氰基。WO95/13273介紹了WO 95/12583的化合物之一，(S)-(-)-6-氯-4-環(huán)丙基-3，4-二氫-4((2-吡啶基)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的不對稱合成。
用于制備喹唑啉酮的合成方法，像上述的那些方法，在下列參考文獻中有詳細描述Houpis等，Tett.Lett.1994，35(37)，6811-6814；Tucker等，J.Med.Chem.1994，37，2437-2444；及Huffman等，J.Org.Chem.1995，60，1590-1594。DE 4320347描述了下式的喹唑啉酮 其中R是苯基、碳環(huán)或雜環(huán)。這類化合物并不認為是本發(fā)明的一部分。
即使目前逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的成功，但發(fā)現(xiàn)HIV患者可對給定的抑制劑產(chǎn)生抗性。因此，對開發(fā)能進一步與HIV感染斗爭的其它抑制劑是一種重要的需求。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療HIV感染的新方法，該方法包括給予需要此種治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，包括其藥學上可接受的鹽形式。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療HIV感染的新方法，該方法包括給予需要此種治療的宿主治療有效量的下列化合物的聯(lián)合(a)一種本發(fā)明的化合物和(b)一種或一種以上選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽形式。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療的新的三環(huán)化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供新的三環(huán)化合物在治療HIV感染的藥物的制備中的用途。
這些和其它目的通過本發(fā)明者的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)實現(xiàn)，這些目的在以下詳細的敘述中將變得顯而易見。所述發(fā)現(xiàn)為式(I)的化合物，包括任何立體異構體形式，立體異構體形式的混合物、復合物、前藥形式或其藥學上可接受的鹽形式 其中R1、R2、R8、n、A、B、W、X、Y和Z如下文所定義，為有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑劑。優(yōu)選的實施方案的詳細描述[1]因此，在第一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的新化合物 或其立體異構體形式、立體異構體形式的混合物、復合物、前藥形式或其藥學上可接受的鹽形式，其中n選自0、1、2和3；A為選自以下的環(huán) 其中在A環(huán)上的環(huán)氮原子可以任選為N-氧化物形式；所述A環(huán)由0-3個B取代，所述取代基B獨立選自C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-NR5R5a；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；條件是如果W、X、Y和Z中的兩個是N，則其余的不是N；R1選自由0-7個鹵素取代的C1-3烷基和由0-5個鹵素取代的環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC≡C-R2b、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-S(CH2)2CHR2aR2b、-SCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-SCHR2aC(R2a)＝(R2b)2、-SCHR2aC≡C-R2b、-NR2aR2c、-NHCHR2aR2b、-NHCH2CHR2aR2b、-NH(CH2)2CHR2aR2b、-NHCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-NHCHR2aC(R2a)＝(R2b)2和-NHCHR2aC≡C-R2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-6烷基、由0-2個R4取代的C2-5鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-5鏈炔基、
由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基、由0-2個R3d取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的3-6元雜環(huán)系，由0-2個R3d取代；或者，基團-NR2aR2c表示4-7元環(huán)胺，其中0-1個碳原子由O或NR5置換；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者R3b和R3c一起形成-OCH2O-；R3d，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-2個R3e取代的C1-6烷基、由0-2個R3e取代的C3-10碳環(huán)、由0-5個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-10元雜環(huán)系，由0-2個R3e取代；R5和R5a獨立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們連接的氮一起結合形成含0-1個O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基烷基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基烷基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和(由NR5R5a取代的C1-6烷基)羰基；和R10選自C1-4烷基和苯基；R11選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、由C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基；R12和R12a獨立選自H、C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基；或者，R12和R12a可連接在一起形成4-7元環(huán)；和R13選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、-O-C2-6鏈烯基、-O-C2-6鏈炔基、NR12R12a、C3-6碳環(huán)和-O-C3-6碳環(huán)。[2]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供如上提出的式(I)化合物，其中R1選自由1-7個鹵素取代的C1-3烷基和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b、-NR2aR2c、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-SCHR2aCH＝CHR2b、-SCHR2aCH＝CHR2c和-SCHR2aC≡CR2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-5烷基、由0-2個R4取代的C2-5鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-5鏈炔基、由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基和由0-2個R3d取代的苯基；R3和R3a，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R4選自H、Cl、F、-OH、-O-C1-6烷基、由0-2個R3e取代的-O-C3-5碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-2個R3e取代的C1-4烷基、由0-2個R3e取代的C3-5碳環(huán)、由0-5個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-2個R3e取代；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；和R7選自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5和OCH(CH3)2。[3]在另一個實施方案中，本發(fā)明也提供如上所述的式(I)化合物，其中A環(huán)選自 R1選自CF3、C2F5、CHF2、CF2CH3和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b和-NR2aR2c；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-3烷基、由0-2個R4取代的C2-3鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-3鏈炔基和由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基；R3、R3a、R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、Br、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-環(huán)丙基、由0-2個R3e取代的-O-環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的-O-苯基、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；
R4選自H、Cl、F、-OH、-O-C1-6烷基、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-1個R3e取代的C1-4烷基、由0-2個R3e取代的C3-5碳環(huán)、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-1個R3e取代；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；及R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R11選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2-環(huán)丙基和環(huán)丙基；R12和R12a獨立選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和環(huán)丙基；R13選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、C1-6鹵代烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、NR12R12a、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。[4]本發(fā)明的另一個實施方案包括如上所述的式(I)化合物，其中R1為CF3、CF2CH3或CHF2；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OCH2R2b、-OCH2CH2R2b、-OCH2CH＝CHR2b、-OCH2C≡CR2b和-NR2aR2c；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-3烷基、由1個R4取代的C2-3鏈烯基和由1個R4取代的C2-3鏈炔基；R3、R3a、R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a和-NHC(O)NR12R12a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的、由0-1個R3e取代的5-6元雜環(huán)系，其中所述雜環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；及R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5。[5]本發(fā)明的另一個實施方案包括如上所述的式(I)化合物，其中n為0或1；A環(huán)任選為N-氧化物形式；R1為CF3、CHF2或CF2CH3；R2選自-R2c、-OR2c、-OH、-CN、-OCH2R2b、-OCH2CH2R2b、-OCH2C＝C-R2b、-OCH2C≡C-R2b、-NR2aR2c、-SR2c、-SCH2R2b、-SCH2CH2R2b、-SCH2CH＝CHR2b和-SCH2C≡CR2b；R2b為H或R2c；R2c選自由0-2個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的乙基、由0-2個R4取代的丙基、由0-2個R4取代的乙烯基、由0-2個R4取代的1-丙烯基、由0-2個R4取代的2-丙烯基、由0-2個R4取代的乙炔基、由0-2個R4取代的1-丙炔基、由0-2個R4取代的2-丙炔基和由0-1個R3d取代的環(huán)丙基；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、
Cl和-NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a和-NHC(O)NR12R12a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-1個R3e取代，其中所述雜環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H。[6]本發(fā)明的另一個實施方案包括如上所述的式(I)化合物，其中n選自0或1；A選自 B選自甲基、乙基、丙基、-OH、Cl、Br、-S-CH3；W為CR3；X為CR3a；Y為CR3a；Z為N或CR3a；R1選自CF3、CHF2和CF2CH3；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCH2C＝C-R2b、
-OCH2C≡C-R2b和-NR2aR2c；R2a為H；R2b為H；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的乙基、由0-3個R4取代的丙基、由0-3個R4取代的異丙基、由0-3個R4取代的丁基、由0-2個R4取代的1-丙烯基、由0-2個R4取代的2-丙烯基、由0-2個R4取代的1-丙炔基、由0-2個R4取代的2-丙炔基；R3為H；R3a為H、F、Cl或Br；R3b為H；R3c為H；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、甲基、乙基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、OH、-OR11、-OSO2甲基、-NR12R12a和-NHC(O)NR5R5a；R4選自H、F、-OH、-O-異丙基、-OS(O)2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、苯基、N-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N2-甲基-N1-哌啶基、N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基；R8為H；R11選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CH2環(huán)丙基和環(huán)丙基；和R12和R12a獨立選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)丙基。[7]本發(fā)明的另一個實施方案包括其中所述化合物具有式(Ic)的那些化合物 [8]本發(fā)明的另一個實施方案包括其中所述化合物具有式(Id)的那些化合物 本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中A環(huán)選自 A環(huán)任選為N-氧化物形式。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中A環(huán)選自 A環(huán)任選為N-氧化物形式。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供A環(huán)為 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供A環(huán)為 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供A環(huán)為 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供A環(huán)上的N為N-氧化物形式。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供A環(huán)上的N不是N-氧化物形式。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中W為CR3；X為CR3a；Y為CR3b；和Z為CR3c。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中W為CR3；X為CR3a；Y為CR3b；和Z選自N和CR3c。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b、-NR2aR2c、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-SCHR2aCH＝CHR2b、-SCHR2aCH＝CHR2c和-SCHR2aC≡CR2b。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b和-NR2aR2c。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2選自-R2c、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b和-NR2aR2c。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-5烷基、由0-2個R4取代的C2-5鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-5鏈炔基、由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基和由0-2個R3d取代的苯基。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-3烷基、由1個R4取代的C2-3鏈烯基和由1個R4取代的C2-3鏈炔基。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R2c選自由0-2個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的乙基、由0-2個R4取代的丙基、由0-2個R4取代的乙烯基、由0-2個R4取代的1-丙烯基、由0-2個R4取代的2-丙烯基、由0-2個R4取代的乙炔基、由0-2個R4取代的1-丙炔基、由0-2個R4取代的2-丙炔基和由0-1個R3d取代的環(huán)丙基。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的、由0-1個R3e取代的5-6元雜環(huán)系，其中所述雜環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R8為H。
本發(fā)明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R4選自H、F、-OH、-O-異丙基、-OS(O)2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、苯基、N-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N2-甲基-N1-哌啶基、N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基；和[7]本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物，或其立體異構體形式、立體異構體形式的混合物、復合物、前藥形式或其藥學上可接受的鹽形式，或其-氧化物形式，其中式(I)化合物選自實施例、表1、表2、表3、表4中的和以下的化合物7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丁基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(羥基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(異丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(丁基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5(S)-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5(R)-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(炔丙氧基(propargoxy))-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丁基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(異丁氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(2-吡啶基甲氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(環(huán)丙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(異丙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N-嗎啉基乙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(3，3，3-三氟丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(甲基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，(S)-7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，(R)-7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(環(huán)丙基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(烯丙基氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(苯基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丁基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丁基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，(S)-7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，(R)-7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N-哌啶基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N-吡咯烷基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基丙-1-基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(3-吡啶基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(烯丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯5-(炔丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-烯丙基氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-腈，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-醇，5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-丙-2-炔基氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(1-甲基-環(huán)丙基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-異丙基-胺，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-環(huán)丁基甲基-胺，7-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-環(huán)丁基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-異丙基-胺，5-環(huán)丁基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-2-醇，7-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-丁基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-醇，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氟-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3，7-二氯-5-戊基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-丁基-7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-甲醇，7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氟-5-異丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，甲磺酸7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基甲酯，7-氯-5-異丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙腈，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-甲醛，3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-丁基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-二異丙氧基甲基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-異丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-異丁基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙醛，7-氯-5-(2，2-二異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，2-(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙醇，7-氯-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氟-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸叔丁酯，(7-氟-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸叔丁酯，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-2-甲硫基(sulfanyl)-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-異丁氧基-2-甲硫基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，5-芐氧基-7-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-2-甲硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉1-氧化物，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-7-氟-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-7-氟-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-5-異丁氧基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-5-異丁氧基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3-氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽8-氧化物，3，6-二氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-異丁氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-異丁氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽8-氧化物，7-氯-5-二氟甲基-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-二氟甲基-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-1，5-二氫-5-(N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基-N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，5-(乙酰氨基甲基)-7-氯-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(N-甲磺?；谆?-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(異丙基酰氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(異丙基quanadino甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，1，5-二氫-7-氟-5-(N-異丙基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-7-氟-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，5，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-7-氟-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，7-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，及7-氯-5，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)。
本發(fā)明的另一個實施方案是其中雜環(huán)A為N-氧化物形式的那些化合物。
本發(fā)明也提供新的藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽形式。
包含本發(fā)明化合物的組合物和使用的方法包括包含本發(fā)明化合物及其立體異構體的形式、其立體異構體形式的混合物、其復合物、其晶體形式、其前藥形式及其藥學上可接受的鹽形式的組合物和使用的方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的新方法，該方法包括給予需要此種治療的宿主治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽形式。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的新方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此種治療的宿主治療有效量的(a)式(I)的化合物；及(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
用于以上治療HIV感染的方法中的優(yōu)選的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、delavirdine、efavirenz、奈韋拉平、Ro 18893、trovirdine、MKC-442、HBY 097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979和AG1549(S1153)。用于以上治療HIV感染的方法中的優(yōu)選的蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、ritonavir、indinavir、amprenavir、nelfinavir、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690和ABT-378。
在另一個實施方案中，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、efavirenz和3TC，而蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、ritonavir、nelfinavir和indinavir。
在另一個實施方案中，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。
在另一個實施方案中，蛋白酶抑制劑為indinavir。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療HIV感染的藥劑盒，它包括治療有效量的、在一個或一個以上的無菌容器中的(a)式(I)的化合物；及(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療的新的三環(huán)化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的三環(huán)化合物在治療HIV感染的藥物的制備中的用途。
在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，本發(fā)明可以被包括在其它特定形式中。本發(fā)明也包括在此所述的本發(fā)明的優(yōu)選方面的所有組合。應該理解，本發(fā)明的任何和所有實施方案可以被用來與任何其它的實施方案一起來描述本發(fā)明的其它實施方案。而且，一個實施方案的任何要素意味著可與來自任何一個所述實施方案的任何和所有其它要素組合，以描述另外的實施方案。
定義應該理解，本發(fā)明的化合物含有不對稱取代的碳原子，并且可以分離為光學活性形式或外消旋形式。本領域熟知如何制備光學活性形式，例如，通過外消旋形式的拆分或通過由光學活性的起始原料合成。除非具體指明了特定的立體化學或異構體形式，打算包括一種結構的所有的手性的、非對映體的、外消旋的形式以及所有的幾何異構體形式。
本發(fā)明打算包括出現(xiàn)于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。通過一般的例子，但不加限制，氫的同位素包括氚和氘。碳原子的同位素包括C-13和C-14。
如在此所用的，下列術語和表達具有指定的意義。
如在此所用的，“烷基”意欲包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和的脂族烴基。舉例說明，術語“C1-10烷基”或“C1-C10烷基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基?！癈1-4烷基”意欲包括C1、C2、C3和C4烷基。烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基?！胞u代烷基”意欲包括具有特定碳原子數(shù)的、由一個或一個以上的鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴基(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))。鹵代烷基的實例包括，但不限于，三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸北硎就ㄟ^氧橋連接的、具有特定碳原子數(shù)的如上定義的烷基。C1-10烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。烷氧基的實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基?！碍h(huán)烷基”意欲包括飽和的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。C3-7環(huán)烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基。“鏈烯基”意欲包括直鏈或支鏈構型的烴鏈并且包括一個或一個以上的不飽和碳-碳雙鍵，所述雙鍵可出現(xiàn)于沿著該鏈的任何穩(wěn)定點上，如乙烯基、丙烯基等。C2-10鏈烯基意欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10鏈烯基?！版溔不币庥ㄖ辨溁蛑ф湗嬓偷臒N鏈并且包括一個或一個以上的碳-碳三鍵，所述三鍵可出現(xiàn)于沿著該鏈的任何穩(wěn)定點上，如乙炔基、丙炔基等。C2-10鏈炔基意欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10鏈炔基。
如在此所用的，“鹵代基”或“鹵素”指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基?！跋喾措x子”用于表示小的、陰性電荷的形式如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根等。
如在此所用的，“芳基”或“芳族殘基”意指含有特定碳原子數(shù)的芳族部分，例如苯基或萘基。如在此所用的，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意指任何穩(wěn)定的3、4、5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9、10、11、12或13-元雙環(huán)或三環(huán)，其中的任何一個可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的。這樣的碳環(huán)的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基。
如在此所用的，術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系”意指穩(wěn)定的5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9或10-元雙環(huán)雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，且所述環(huán)由碳原子和1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子組成并包括任何雙環(huán)基團，在所述雙環(huán)基團中，任何如上定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)上。氮和硫雜原子可任選被氧化。氧代基可以是在氮雜原子上的形成N-氧化物的取代基。所述雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結構的任何雜原子或碳原子上連接其側(cè)基。如果生成的化合物是穩(wěn)定的，在此描述的雜環(huán)可以在碳原子或在氮原子上被取代。如果特別指明，在雜環(huán)上的氮可以任選被季銨化。當在該雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)超過1時，則優(yōu)選這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選在該雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)不超過1。如在此所用的，術語“芳族雜環(huán)系”意指穩(wěn)定的5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9或10-元雙環(huán)雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)由碳原子和1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子組成。優(yōu)選在該芳族雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的實例包括，但不限于，吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、十氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫引哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、嘧啶并[4，5-b]喹啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。含有例如以上雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物也包括在內(nèi)。
如在此所用的，“HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”意欲指HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)核苷和非-核苷抑制劑二者。核苷RT抑制劑的實例包括，但不限于，AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非-核苷RT抑制劑的實例包括，但不限于delavirdine(Pharmacia and Upjohn U90152S)、efavirenz(DuPont)、奈韋拉平(Boehringer Ingelheim)、Ro 18893(Roche)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、GW867(Glaxo Wellcome)、ACT(Korean Research Institute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)、MEN 10979(Menarini Farmaceutici)和AG1549(S1153；Agouron)。
如在此所用的，“HIV蛋白酶抑制劑”意欲指抑制HIV蛋白酶的化合物。實例包括，但不限于沙奎那韋(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、amprenavir(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、palinavir(Boehringer Ingelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(Gilead Sciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD173606(ParkeDavis)、PD 177298(Parke Davis)、PD 178390(Parke Davis)、PD 178392(Parke Davis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)和ABT-378。其它的實例包括公開于WO 93/07128、WO 94/19329、WO 94/22840和PCT申請?zhí)朥S96/03426中的環(huán)狀蛋白酶抑制劑。
如在此所用的，“藥學上可接受的鹽”指公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備成其酸鹽或堿的鹽而被修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括，但不限于，堿性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括例如由非-毒性無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)非-毒性鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)非-毒性鹽包括那些衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發(fā)明的藥學上可接受的鹽可通過常規(guī)化學方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般來說，這樣的鹽可通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學計算量的合適的堿或酸在水中或在有機溶劑中，或在這兩者的混合物中反應來制備；一般來說，優(yōu)選非水介質(zhì)像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的目錄可從Remington’s pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，1418頁中發(fā)現(xiàn)，其公開內(nèi)容通過引用結合到本文中。
在此所用的短語“藥學上可接受的”指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和動物的組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或并發(fā)癥的那些化合物、原料、組合物和/或劑型。
由于已知前藥提高藥物的各種所需的性能(如溶解度、生物利用度、加工性等)，本發(fā)明的化合物可以以前藥形式傳遞。因此，本發(fā)明意欲包括本發(fā)明要求保護的化合物的前藥、傳遞所述化合物的方法和包含它們的組合物?！扒八帯币庥ㄈ魏喂矁r結合的載體，當這樣的前藥給予哺乳動物接受者時，所述載體在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥通過修飾存在于該化合物中的官能團來制備，修飾的方式是所述修飾物可以以常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解為母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基連接于任何保護基團的本發(fā)明化合物，當本發(fā)明的前藥給予哺乳動物接受者時，所述保護基團分別被裂解形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實例包括，但不限于，本發(fā)明化合物上的醇和胺官能團的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。在R8上的前藥實例為C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結構”意指具有耐受從反應混合物中分離至有用純度，并配制成有效的治療劑的足夠穩(wěn)定性的化合物。本發(fā)明僅考慮穩(wěn)定的化合物。
“取代的”意指在使用“取代的”表達中指定的原子上的一個或一個以上氫原子被選自指定基團的取代基置換，前提是不超過指定的原子的正常價，以及所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當一個取代基為酮基(即＝O)基團時，則該原子上的2個氫原子被置換。
“治療有效量”意欲包括本發(fā)明化合物單獨或與其它活性成分聯(lián)合使用的量，或要求保護的化合物的聯(lián)合在宿主中有效抑制HIV感染或治療HIV感染的癥狀的量?；衔锏穆?lián)合優(yōu)選協(xié)同作用的聯(lián)合。當聯(lián)合給予所述化合物的效果(在這種情況下，指抑制HIV復制)大于這些化合物作為單一的藥物單獨給予時的加和效果，則發(fā)生協(xié)同作用，如由Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984)所述。一般來說，協(xié)同作用在所述化合物的亞最佳濃度下可最清楚地得到證實。就聯(lián)合給藥的較低的細胞毒性、增加的抗病毒效果或一些其它有益效果而言，協(xié)同作用可以與單一的各成分比較。合成本發(fā)明化合物可以以有機合成領域技術人員熟知的一些方法制備。本發(fā)明的化合物可以采用下述的方法，以及合成有機化學領域已知的合成方法，或本領域技術人員理解的對這些方法的改進來合成。優(yōu)選的方法包括，但不限于下述的那些方法。以下引用的每一篇參考文獻通過引用結合到本文中。在下面的流程中，R1表示CF3基團，但也可以是現(xiàn)描述的R1基團中的任何一個。流程1 流程1圖示了芳基/雜環(huán)基胺與2-氯代煙酸之間的反應，得到二-取代的胺A，用PPA可使該胺環(huán)化得到B。保護胺，接著在TBAF存在下，通過與TMSCF3反應得到D，用堿和烷基鹵可以使D烷基化，然后去保護得到F。流程2 流程2圖示了D或F的芳構化，得到化合物G。然后化合物G可以或者通過與Grignard試劑反應，或者通過與有機金屬試劑反應烷基化得到H。
當需要時，采用手性柱經(jīng)HPLC或通過采用拆分劑如樟腦酰氯(camphonic chloride)拆分可實現(xiàn)非對映的原料的分離(如Thomas J.Tucker等，J.Med.Chem.1994，37，2437-2444所述)。式(I)的手性化合物也可采用手性催化劑或手性配體直接合成(如Mark A.Huffman等，J.Org.Chem.1995，60，1590-1594)。
本發(fā)明的其它特征在以下示例性實施方案的描述過程中將變得顯而易見，給出這些實施方案是為了說明本發(fā)明，并不打算對其進行限制。
實施例用于實施例中的縮寫定義如下“℃”表示攝氏度?！癲”表示雙峰，“dd”表示兩個雙峰，“eq”或“equiv”表示當量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“ml”表示毫升，“H”表示氫，“hr”表示小時，“m”表示多重峰，“M”表示摩爾，“min”表示分鐘，“MHz”表示兆赫茲，“mp”表示熔點，“MS”表示質(zhì)譜，“nmr”或“NMR”表示核磁共振譜，“t”表示三重峰，“TLC”表示薄層層析，“CDI”表示羰基二咪唑，“DIEA”表示二異丙基乙胺，“DIPEA”表示二異丙基乙胺，“DMAP”表示二甲基氨基吡啶，“DME”表示二甲氧基乙烷，“EDAC”表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“LAH”表示氫化鋁鋰，“MCPBA”表示間-氯代過苯甲酸，“TBAF”表示氟化四丁基銨，“TBS-Cl”表示叔丁基二甲基甲硅烷基氯，“TEA”表示三乙胺，“PPA”表示多磷酸，“SEM-Cl”表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，“TMS-CF3”表示三氟甲基三甲基硅烷，“THF”表示四氫呋喃，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“TFA”表示三氟乙酸，“NCS”表示N-氯代琥珀酰亞胺，“EtOAc”表示乙酸乙酯，和“LDA”表示二異丙基氨化鋰。
所有的反應均在室溫、氮氣氛下進行，大多數(shù)不是最佳的條件。通過TLC監(jiān)測反應。反應進行過夜是表示反應進行足夠的時間。所用的試劑為可接受的。二甲基甲酰胺、四氫呋喃和乙腈經(jīng)分子篩干燥。所有的其它溶劑為試劑級。乙醇和甲醇為無水的，水是去離子化的。熔點以Mel-Temp儀器上的開口毛細管測定且未校正。柱層析在快速硅膠上進行。除了任何上述在本文中注明的條件外。手性HPLC分離采用手性柱進行，該柱給出＞99％EE的對映體。
以下方法在采用所述方法的合成流程中被說明。雖然實施例描述了具體化合物，但同樣的方法可用于合成在實施例表中列出的其它化合物。實施例17-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法A.將4-氯代苯胺(18.3g，144mmol)和2-氯代煙酸(24.6g，144mmol)在甲苯(250ml)中的混合物回流3小時。將反應物傾入己烷和飽和碳酸氫鈉(200ml和500ml)的混合物中并劇烈攪拌30分鐘。過濾得到淡乳白色粉末的1(32g，85％)，它可無需進一步純化而使用。
方法B.于170℃，將1(30g，114mmol)在PPA(35ml)中的混合物攪拌1.5小時。用1N氫氧化鈉(400ml)稀釋該反應物，用50％氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至2，然后過濾。使固體濾餅再懸浮于水(400ml)中，用1N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8。過濾得到淡褐色粉末的2(22.8g，82％)，它可無需進一步純化而使用。
方法C.向2(8.31g，36.1mmol)和SEM-Cl(9.55ml，54.2mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入氫化鈉(60％，2.89g，72.3mmol)。攪拌過夜后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×200ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。層析殘留物(己烷/乙酸乙酯，5-10％)，蒸發(fā)得到乳白色泡沫物。將其從己烷中結晶，得到為乳白色針狀物的3(9.02g，69％)。
方法D.向3(7.84g，21.8mmol)和TMS-CF3(4.82ml，32.7mmol)在冰冷的THF(0℃，150ml)的溶液中加入TBAF(1N在THF中，16.3ml)。攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×150ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到紅棕色粉末。將其從己烷中結晶，得到為淺褐色粉末的4(8.09g，86％)。
方法E.向4(4.00g，9.30mmol)和環(huán)丙基甲基溴(1.08ml，11.2mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.63g，15.7mmol)。攪拌過夜后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×70ml)和飽和氯化鈉(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到淺棕色的粘稠油5，它可無需進一步純化而使用。
方法F.將5(約9.30mmol)和TFA(5ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在玻璃塞下攪拌1小時。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×70ml)和飽和氯化鈉(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到棕色泡沫物。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)，蒸發(fā)得到淺棕色泡沫物。將其從己烷中結晶，得到為乳白色微細針狀物的6(2.06g，63％，對于步驟E和F)。 實施例27-氯-5-三氟甲基-苯并[b][1，8]二氮萘的合成 方法G.將6(1.41g，3.98mmol)的TFA(14ml)溶液攪拌過夜。減壓蒸發(fā)反應物，使殘留物溶于二氯甲烷(35ml)中，用飽和碳酸氫鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到褐色結晶粉末。將其在己烷中研磨，得到為淺褐色粉末的7(1.01g，90％)。實施例37-氯-5-(乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法H.將6(31mg，0.088mmol)和THF(0.2ml)的乙醇(3ml)溶液回流4小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×25ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到白色粉末。層析(乙醚/己烷，20％)，得到白色粉末。將其從二氯甲烷和己烷中結晶，得到為白色結晶粉末的8(18mg，63％)。實施例47-氯-5-(正丁基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法I.向7(86mg，0.304mmol)的THF(3ml)的冷(0℃)溶液中加入氯化丁基鎂(0.460ml，0.915mmol)。攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×25ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到透明的棕色膜狀物。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)，得到白色粉末。將其從己烷中結晶，得到為白色結晶粉末的9(24mg，23％)。實施例57-氯-5-(乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法J.向7(30.0g，0.106mmol)在苯(3ml)中的冷卻(15℃)溶液中加入二乙基鋅(1N在己烷中，0.530ml)。攪拌過夜后，用乙酸乙酯(20ml)稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×15ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到淺棕色膜狀物。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)，得到白色粉末。將其從己烷中結晶，得到為白色微晶粉末的10(12mg，34％)。
方法K.將3’(1.96g，4.80mmol，由4-氯代-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯代替2-氯代煙酸作為起始原料，通過途徑A、B和C合成)和阮內(nèi)鎳(過量)的混合物在乙醇(15ml)中回流30分鐘。通過硅藻土過濾反應物，減壓蒸發(fā)，得到黃色固體。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)，蒸發(fā)得到黃色粉末的3”(580mg，33％)。 實施例6溴化環(huán)丙基乙基鎂的合成方法L.向環(huán)丙基乙酸(5.0g，50mmol)的THF(50ml)的冷(0℃)溶液中加入BH3·THF(1N在THF中，70ml)。于室溫下攪拌過夜后，用水猝滅該反應。然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋之，用1N鹽酸(3×30ml)和飽和氯化鈉(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到為無色油狀物的11(4.3g)，它可無需進一步純化而使用。
方法M.將11(4.3g，50mmol)、I2(12.7g，50mmol)、三苯膦(13.1g，50mmol)和咪唑(3.41g，50mmol)在二氯甲烷(140ml)中的混合物攪拌2小時。減壓蒸發(fā)該反應物，層析(己烷)、蒸發(fā)后得到為棕色油狀物的12(6.3g，64％)。
方法N.向12(0.245ml，1.06mmol)在THF(5ml)中的冷(-78℃)溶液中加入叔丁基鋰(1.25ml，2.13mmol)。溫熱至室溫并攪拌1小時后，將該溶液再次冷卻(至-78℃)，加入溴化鎂(1N在乙醚/苯中，1.06ml)。然后使該反應物溫熱至室溫，然后將其攪拌1小時，得到13的溶液。 實施例77-氯-5-(環(huán)丙基甲基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法O.將7(50mg，0.177mmol)、環(huán)丙基甲胺(0.031ml，0.355mmol)的DMF(2ml)溶液攪拌1小時。用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×15ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到黃色膜狀物，層析(己烷/乙酸乙酯，30％)得到白色粉末，將其從己烷中結晶，得到為白色結晶粉末的14(26mg，42％)。實施例87-氯-5-(苯基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法P.向7(50mg，0.177mmol)和苯胺(0.024ml，0.266mmol)的DMF(3ml)溶液中加入氫化鈉(過量)。攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×15ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到棕色膜狀物，層析(己烷/乙酸乙酯，30％)得到黃色膜狀物，將其自己烷和二氯甲烷中結晶，得到為乳白色結晶粉末的15(27mg，41％)。實施例97-氯-5-(3，3，3-三氟丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法Q.向7(50mg，0.177mmol)和3，3，3-三氟丙醇((0.040ml，0.355mmol)的DMF(3ml)溶液中加入氫化鈉(過量)。攪拌15分鐘后，用飽和氯化銨猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×15ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到黃色膜狀物。將其從己烷中結晶，得到為褐色結晶粉末的16(54mg，77％)。 實施例9a7-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法R.于-78℃、氮氣氛下，將2-甲基吡啶(5.0ml，51mmol)和LDA(50mmol)的THF(50ml)溶液攪拌3小時。加入氮雜吖啶7，將該反應物于-78℃攪拌30分鐘，然后用30分鐘將其溫熱至室溫。用飽和氯化銨猝滅該反應，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×30ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到棕色漿狀物。層析(乙酸乙酯/己烷，40％)得到乳白色膜狀物，將其從二氯甲烷和己烷中結晶，得到為乳白色結晶粉末的19(645mg，20％)。實施例9b3，7-二氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-醇的合成方法S.將氮雜吖啶水合物20(100mg，0.33mmol)和NCS(49mg，0.37mmol)的異丙醇(5ml)溶液在氮氣氛下回流15分鐘。用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應物，用1N HCl(3×10ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到黃色粉末。從二氯甲烷中研磨，得到為乳白色結晶粉末的3-氯代氮雜吖啶21(102mg，92％)。 實施例107-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-1N-氧代-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法U.將17(150mg，0.424mmol)、mCPBA(3-氯代過苯甲酸)(91mg，0.424mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液攪拌2小時。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應物，用1N氫氧化鈉(3×10ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到棕色膜狀物。層析(乙酸乙酯)得到無色膜狀物，將其從二氯甲烷和己烷中結晶，得到為乳白色結晶粉末的18(56mg，36％)。 方法Z.使用手性柱進行手性HPLC分離，以＞99％EE得到(R)和(S)對映體。實施例117-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘(在下面的流程5中X＝Cl)的合成方法AA.2-氯-3-二氟乙?；拎さ闹苽?。
向裝配有磁力攪拌器、冷浴、溫度計、加料漏斗、隔膜和氮氣入口的1000ml3-頸園底燒瓶中加入二異丙基胺(20.2g，30ml，d＝0.722，0.21mol)和THF(200.0ml)。將該溶液冷卻至-20℃。用30分鐘加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，86ml，0.20mol)。于-20℃攪拌該反應混合物30分鐘，然后冷卻至-78℃。用5分鐘滴加入2-氯吡啶(11.3g，9.4ml，0.1mol)，于-78℃攪拌該反應混合物4小時。用15分鐘滴加二氟乙酸乙酯(24.8g，0.01mol)，于-78℃攪拌該反應混合物。2小時后，用飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅該反應混合物，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到棕黃色油狀物。柱層析(二氧化硅，15-30％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)得到為棕黃色油狀物的所需產(chǎn)物23(11.6g，61％)。
方法BB.2-氨基-N-(4-氯代苯基)-3-二氟乙酰基吡啶的制備在裝配有磁力攪拌器、油浴、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口的100.0ml的園底燒瓶中，使2-氯-3-二氟乙?；拎?3(2.75g，14.4mmol)和4-氯代苯胺溶于3％水-乙酸中并加熱至回流14小時。冷卻該反應混合物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用水稀釋得到的棕色殘留物，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機層并干燥。柱層析(二氧化硅，10％乙酸乙酯-己烷)得到為黃色固體的所需產(chǎn)物24(2.15g，mp73-74℃，得率53％)。
方法CC.4-氮雜-7-氯-9-二氟甲基吖啶的制備向裝配有磁力攪拌器和氮氣入口的50.0ml的園底燒瓶中加入濃硫酸，接著用15分鐘分批加入2-氨基-N-(4-氯代苯基)-3-二氟乙?；拎?2.5g，8.8mmol)。使該反應混合物變成橙黃色的均勻溶液，于23℃攪拌48小時。用冰(250g)猝滅該反應，小心用碳酸氫鈉(30-32g)中和。過濾乳白色沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到2.3g(98％)的所需產(chǎn)物25，它可無需進一步純化而使用(mp232-233℃)。
方法DD.7-氯-9-環(huán)丙基甲氧基-9-二氟甲基-4-氮雜吖啶的制備。
向裝配有磁力攪拌器、冷浴和氮氣入口的250.0ml的園底燒瓶中加入4-氮雜-7-氯-9-二氟甲基吖啶(2.0g，7.56mmol)、環(huán)丙基甲醇(0.82g，11.4mmol，1.5當量)和無水DMF(50ml)。于氮氣氛下，將乳白色的懸浮液冷卻至-10℃，然后用10分鐘分批加入氫化鈉(60％的油懸浮液)。于0-5℃攪拌該反應混合物3小時，然后用冰猝滅。用乙酸乙酯(3×200ml)提取得到的混合物，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。柱層析(二氧化硅，25％乙酸乙酯-己烷-1％三乙胺)，得到1.4g為乳白色固體的所需產(chǎn)物26(mp83-84℃，55％)。流程5 根據(jù)在實施例11中描述的方法制備實施例12-14。實施例127-氟-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，900mg，mp137-138℃。實施例137-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，274mg，mp148-149℃。實施例147-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，17mg，mp204-205℃。實施例153-氯-7-氟-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法EE用N-氯代琥珀酰亞胺(316mg，2.38mmol)處理28(800mg，2.38mmol)的異丙醇(16ml)溶液。將得到的懸浮液加熱至90℃，生成一均勻的溶液。加熱10分鐘后，形成新的沉淀。將該反應物冷卻至23℃并濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，用乙酸乙酯(4×25ml)提取水相。干燥(硫酸鈉)合并的有機物并濃縮，得到黃色固體。柱層析(二氧化硅，65％乙酸乙酯-己烷至100％乙酸乙酯，梯度洗脫)得到所需產(chǎn)物29(372mg，55％)。
如實施例11，方法DD所示，用環(huán)丙基甲醇處理，得到7-氟-2-氯-9-環(huán)丙基甲氧基-9-二氟甲基-4-氮雜吖啶(141mg，mp169-170℃)。 實施例167-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物的合成方法FF向裝配有磁力攪拌器和氮氣入口的10.0ml的園底燒瓶中加入7-氟-9-環(huán)丙基甲氧基-9-二氟甲基-4-氮雜吖啶(1.4g，4.15mmol)和無水二氯甲烷(50ml)。分次加入MCPBA(1.23g，4.64mmol)，于23℃攪拌4小時。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×100ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。濃縮得到黃色殘留物，將其通過柱層析(二氧化硅，1％三乙胺-乙酸乙酯)純化，得到1.03g為淺綠色固體的7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物(mp185-186℃，得率70％)。
根據(jù)在實施例16中描述的方法制備實施例17-20。實施例177-氟-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，102mg，mp166-167℃。實施例187-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，164mg，mp175-176℃。實施例197-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，9.2mg，mp210-211℃。實施例203，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，84mg，mp163-164℃。實施例215-丁基-7-氯-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘的合成方法GG.于氮氣氛下，將7-氯-9-二氟甲基-4-氮雜吖啶(396mg，1.5mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃。用15分鐘滴加正丁基鋰，將該反應混合物于-78℃攪拌5小時。用飽和氯化銨溶液猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。柱層析(二氧化硅，10％乙酸乙酯-己烷-1％三乙胺)得到所需產(chǎn)物5-丁基-7-氯-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，為粘稠的黃色油狀物(10mg，2.1％)。
根據(jù)在實施例21中描述的方法制備實施例22。實施例225-(2-環(huán)丙基乙基)-7-氯-5-二氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，29mg，粘稠油狀物，MS m/z 335.1122(M++H)C18H18ClF2N2。流程6 實施例23和247-氯-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(37)和7-氟-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(38)的合成方法HH 2-氯-3-(2，2-二氟丙?；?吡啶(33)的制備于-20℃，向二異丙基胺(11.8ml，84.00mmol)在無水THF(80ml)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，32.0ml，80.00mmol)。于-20℃攪拌該反應混合物30分鐘，然后冷卻至-78℃。然后，滴加2-氯吡啶(3.82ml，40.00mmol)，于-78℃攪拌得到的黃色溶液3小時20分鐘。然后滴加2，2-二氟丙酸乙酯。于-78℃3小時40分鐘后，用飽和氯化銨水溶液(40ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?15％乙酸乙酯-己烷)得到為黃色油狀物的33(3.544g，得率86％)。
根據(jù)在方法HH中描述的方法制備2-氟-3-(2，2-二氟丙?；?吡啶(34)。2-氨基-N-(4-氯代苯基)-3-(2，2-二氟丙?；?吡啶(35)的制備方法II于室溫下，向2-氯-3-(2，2-二氟丙酰基)吡啶(33)(3.190g，15.52mmol)在10∶1乙酸-水(38.5ml)中的混濁溶液中加入4-氯代苯胺(3.000g，23.28mmol)。將該反應混合物加熱至溫和回流21小時。然后真空濃縮該反應混合物。用乙酸乙酯稀釋得到的棕色殘留物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)中和，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?10％乙酸乙酯-己烷)得到為黃色固體的35(3.740g，得率81％)(m.p.85-86℃)。
根據(jù)在方法II中描述的方法制備2-氨基-N-(4-氟代苯基)-3-(2，2-二氟丙?；?吡啶(36)。7-氯-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(37)的制備方法JJ用濃硫酸(1ml)處理2-氨基-N-(4-氯代苯基)-3-(2，2-二氟丙?；?吡啶(35)(190mg，0.640mmol)。于室溫下攪拌生成的紅色均勻溶液47.5小時。用飽和碳酸鈉水溶液(15ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?50％乙酸乙酯-己烷)得到為灰白色固體的37(173mg，得率91％)(m.p.188-190℃)。
根據(jù)在方法JJ中描述的方法制備7-氟-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(38)。實施例257-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(39)的制備方法KK向7-氯-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(37)(173mg，0.583mmol)在環(huán)丙基甲醇(1.2ml，14.58mmol)中的攪拌懸浮液中加入三氟乙酸(446μl，5.83mmol)。將得到的溶液于回流下加熱3小時15分鐘。真空濃縮該反應混合物，殘留物經(jīng)快速層析(40％乙酸乙酯-己烷)純化得到為灰白色固體的39(176mg，得率86％)。實施例26根據(jù)在方法KK中描述的方法制備7-氟-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(40)。實施例277-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘1-N-氧化物(41)方法LL于室溫下，向7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(39)(156mg，0.445mmol)在無水1，2-二氯乙烷(2ml)中的攪拌溶液中加入過乙酸(32wt.％在乙酸中，122μl，0.579mmol)。于室溫下15小時后，用1∶1的10％硫代硫酸鈉/飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?10％甲醇-二氯甲烷)得到為淡黃色固體的41(160mg，得率98％)(m.p.65-66℃)。實施例28根據(jù)在方法LL中描述的方法制備7-氟-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-1-N-氧化物(42)。流程7 實施例297-氯-5-氰基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(49)的制備方法MM將7-氯-5-羥基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(37)(1.620g，5.393mmol)在三氟乙酸(11ml)中的攪拌溶液于回流下加熱16小時。真空濃縮該反應混合物，殘留物經(jīng)快速層析(90％-95％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)純化，得到為黃色固體的47(1.460g，得率97％)(m.p.151-153℃)。7-氟-5-(1，1-二氟乙基)苯并[b][1，8]二氮萘(48)根據(jù)在方法MM中描述的方法制備。7-氯-5-氰基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(49)的制備方法NN于室溫下，向7-氯-9-(1，1-二氟乙基)-4-氮雜吖啶(47)(1.440g，5.167mmol)在無水DMF(25ml)的攪拌溶液中加入NaCN(533mg，10.334mmol)。于室溫下15小時后，用1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(50ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?20％-40％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)得到為黃色固體的49(1.106g，得率70％)。實施例307-氟-5-氰基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(50)根據(jù)在方法NN中描述的方法制備。7-氯-5-甲?；?5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(51)的制備方法OO于-78℃，向7-氯-5-氰基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(49)(862mg，2.820mmol)在無水二氯甲烷(35ml)中的攪拌溶液中滴加DIBAL(1.0M在二氯甲烷中，8.46ml)。于-50℃3小時40分鐘后，用1N HCl(35ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?30％-50％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)得到為黃色固體的51(706mg，得率81％)。實施例327-氟-5-甲?；?5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(52)根據(jù)在方法OO中描述的方法制備。實施例337-氯-5-二異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(53)的制備方法PP于室溫下，向7-氯-5-甲?；?5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(51)(619mg，2.005mmol)在無水原甲酸三異丙基酯(30.0ml，134mmol)、無水異丙醇(10ml)和無水二氯甲烷(10ml)的攪拌溶液中加入p-TsOH·H2O(763mg，4.010mmol)。于室溫下18小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?30％-40％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)得到為黃色固體的53(400mg，得率49％)以及45％回收率的原料51(280mg)。實施例347-氟-5-二異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(54)根據(jù)在方法PP中描述的方法制備。實施例357-氯-5-異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(55)的制備方法QQ于室溫下，向7-氯-5-二異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(53)(360mg，0.876mmol)在無水二氯甲烷(4ml)的攪拌溶液中加入三氟乙酸(8ml)和三乙基硅烷(6.0ml，36.44mmol)。于室溫下14小時后，真空濃縮該反應混合物，殘留物經(jīng)快速層析(30％-40％乙酸乙酯-己烷，梯度洗脫)純化，得到為黃色固體的55(248mg，得率80％)(m.p.148-149℃)。實施例367-氟-5-異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(56)根據(jù)在方法QQ中描述的方法制備。實施例377-氯-5-異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-1-N-氧化物(57)的制備方法RR于室溫下，向7-氯-5-異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(55)(108mg，0.306mmol)在二氯甲烷(3ml)的攪拌溶液中加入MCPBA(最大77％，103mg，0.459mmol)。于室溫下2小時15分鐘后，用1∶1的10％硫代硫酸鈉/飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?5％甲醇-二氯甲烷)得到為淡黃色固體的57(102mg，得率90％)(m.p.56-57℃)。實施例387-氟-5-異丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-1-N-氧化物(58)根據(jù)在方法RR中描述的方法制備。流程8 流程9 實施例387-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-5-腈的制備方法SS向7(5.01g，18.8mmol)的DMF(80ml)溶液中加入KCN(1.47g，22.6mmol)，攪拌該反應物30分鐘。用乙酸乙酯(100ml)稀釋之，用飽和碳酸氫鈉(3×60ml)和飽和氯化鈉(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。在己烷和乙酸乙酯中研磨殘留物，得到為褐色粉末的59(5.06g，得率92％)。實施例397-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-甲醛的制備方法TT向59(4.81g，16.4mmol)的二氯甲烷(100ml)的冰冷(-50℃)溶液中加入DIBAL-H(1N在二氯甲烷中，49.2ml，49.2mmol)，攪拌rxn 1小時。然后小心猝滅該反應，然后于-50℃用1N HCl水解。用乙酸乙酯(80ml)稀釋該反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×60ml)和飽和氯化鈉(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。在己烷和乙酸乙酯中研磨殘留物，得到為褐色粉末的60(3.15g，得率65％)。實施例405-二異丙氧基甲基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘的制備方法UU將濃硫酸(54ml，1.02mmol)加入到60(302mg，1.02mmol)和原甲酸三乙酯(0.85ml，5.1mmol)的乙醇(3ml)溶液中，將該反應物攪拌過夜。用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到為黃色膜狀物的61。殘留物無需進一步純化而使用。實施例417-氟-5-異丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘的制備方法VV向61(310mg，0.779mmol)的TFA(3ml)溶液中滴加BH3·Me2S(0.219ml，2.34mmol)，將該反應物攪拌過夜。用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用1N氫氧化鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得到一蜜色的漿狀物。在含有HCl(4N在二氧六環(huán)中，1ml)的甲醇(5ml)中攪拌該殘留物1小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋該反應物，用飽和碳酸氫鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到為黃色泡沫物的62。殘留物無需進一步純化而使用。實施例42方法WW向縮酮63(85mg，0.198mmol)和三乙基硅烷(0.320ml，1.98mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入TFA(0.6ml)，將該反應物攪拌過夜。用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)殘留物，得到為乳白色粉末的64(在己烷中研磨后)(58mg，79％)和為白色粉末的65(在己烷中研磨后)(15mg，得率23％)。實施例437-氯-5-吡唑-1-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘方法XX向65(682mg，2.17mmol)和二異丙基乙胺(1.13ml，6.52mmol)的DMF(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.336ml，4.34mmol)，將該反應物攪拌2小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用1N HCl(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，用活性炭澄清并減壓蒸發(fā)。層析(己烷/乙酸乙酯，20％)殘留物，得到無色膜狀物。在二氯甲烷和己烷中研磨，得到為白色粉末的66(688mg，得率81％)。
方法YY將66(26mg，0.066mmol)、吡唑(22mg，0.33mmol)和過量碳酸鉀在DMF(3ml)中的混合物于100℃攪拌6小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×20ml)和飽和氯化鈉(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。層析(己烷/乙酸乙酯，30％)殘留物，得到無色膜狀物。在己烷中研磨，得到為白色粉末的67(12mg，得率50％)。流程10 實施例443-氯-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽-10-酚方法ZZ向冷卻至0℃的2-氨基-5-氯代吡啶(5g，38.89mmol)在二氯甲烷(75ml)中的懸浮液中加入流體中的三乙胺(9.7ml，70mmol)，然后用10分鐘滴加新戊酰氯(7.2ml，58.33mmol)。攪拌該反應物，用1小時將其溫熱至室溫。用飽和氯化銨(100ml)猝滅該反應，用50％乙醚-己烷混合物(2×200ml)提取。用鹽水(2×100ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到淡黃色油狀物，使其溶于50％的乙醚在己烷中的混合物(100ml)中并通過硅膠塞狀柱過濾。蒸發(fā)得到8.6g(定量)為灰白色固體的71。它無需進一步純化而使用。N-[5-氯-3-(2，2，2-三氟-1，1-二羥乙基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺的合成方法AAA于-78℃，用10分鐘向N-(5-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.5g，11.75mmol)的THF(50ml)溶液中滴加叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，15.2ml，25.85mmol)。于-78℃攪拌該反應物3小時，滴加入三氟乙酸乙酯(4.2ml，35.25mmol)。于-78℃將該混合物攪拌15分鐘，用45分鐘將其溫熱至室溫。于室溫下攪拌另外30分鐘后，通過滴加飽和氯化銨(100ml)猝滅該反應并分配于乙醚(150ml)和水(150ml)之間。用鹽水(100ml)洗滌有機層，用己烷(150ml)稀釋。靜置過夜后，收集灰白色結晶72并真空干燥(2.85g，78.5％)，無需進一步純化而使用。1-(2-氨基-5-氯代-3-吡啶基)-2，2，2-三氟乙酮的合成方法BBB使N-[5-氯-3-(2，2，2-三氟-l，1-二羥乙基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺72(1g，3.23mmol)溶于6N HCl(12ml)和二甲氧基乙烷(3ml)的混合物中并加熱至110℃2小時。冷卻至室溫后，將該反應混合物傾入冰中，通過分次加入碳酸氫鈉使呈堿性。用50％乙醚的乙酸乙酯的混合物(2×50ml)提取該混合物，用鹽水(50ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮得到淡黃色固體的73(0.66g，90％)，它無需進一步純化而使用。1-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-3-吡啶基]-2，2，2-三氟乙酮的合成。
方法CCC使1-(2-氨基-5-氯代-3-吡啶基)-2，2，2-三氟乙酮(4.86g，21.69mmol)、三苯基甲基甲醇(6.78g，26.02mmol)和對-甲苯磺酸一水合物(0.41g，2.16mmol)溶于在裝配有Dean-Stark阱和回流冷凝器的200ml的園底燒瓶中的乙腈(75ml)中。加熱至回流16小時后，冷卻該反應混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用飽和碳酸氫鈉(2×100ml)、鹽水(1×100ml)洗滌有機層并濃縮。層析(二氧化硅，20％乙醚-己烷)得到為黃色固體的產(chǎn)物74(5.76g，57％)。1-(2-氯代-3-吡啶基)-1-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-3-吡啶基]-2，2，2-三氟乙醇的合成方法DDD于-78℃，通過滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，3.2ml，7.9mmol)處理二異丙基胺(1.08ml，7.71mmol)的THF溶液，以使其溫度保持低于-65℃。于-78℃攪拌1小時后，將2-氯代吡啶(0.435ml，4.62mmol)以保持溫度低于-70℃的速率加入到該反應物中。于-78℃攪拌3小時后，將1-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-3-吡啶基]-2，2，2-三氟乙酮(1.8g，3.82mmol在20ml THF中)的溶液滴加到該反應物中，以使其溫度不超過-70℃。于-78℃攪拌該反應物1小時，然后用90分鐘溫熱至室溫。攪拌另外30分鐘后，滴加飽和氯化銨(50ml)猝滅該反應，使其在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)之間分配。用鹽水(100ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。用乙醚(100ml)研磨得到的固體，得到為棕色固體的所需產(chǎn)物75(1.37g，61％)，它無需進一步純化而使用。3-氯-5-羥基-5-三氟甲基-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘的合成方法EEE使1-(2-氯代-3-吡啶基)-1-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-3-吡啶基]-2，2，2-三氟乙醇(3.6g，6.2mmol)溶于乙酸(36ml)和水(9ml)的混合液中并加熱至回流。24小時后，使該反應物冷卻至室溫并傾入冰中。通過分次加入碳酸氫鈉使該反應物呈堿性，用乙酸乙酯(2×75ml)提取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。層析(二氧化硅，40％乙酸乙酯-己烷)得到為灰白色固體的所需產(chǎn)物76(1.22g，65.2％)。實施例453-氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜蒽的合成方法FFF于室溫下攪拌3-氯-5-(羥基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(50mg，0.166mmol)的濃硫酸(1.5ml)溶液。30分鐘后，將該反應混合物滴加到劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯(25ml)提取。用鹽水(25ml)洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為淺棕色固體的77(38.7mg，82.5％)，該固體無需進一步純化而使用。3-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘的合成方法GGG用三氟乙酸(14μl，0.18mmol)處理5-三氟甲基-3-氯代吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(20mg，0.056mmol)的環(huán)丙基甲醇(1.5ml)溶液并攪拌90分鐘。濃縮后，使殘留物溶于乙酸乙酯(25ml)中，用飽和碳酸氫鈉(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮，接著層析(二氧化硅，20％乙酸乙酯-己烷)得到為白色固體的78(22mg，87.7％，mp188℃)。實施例463-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘9-N-氧化物的合成方法HHH用1份間-氯代過苯甲酸處理3-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(0.02g，0.056mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液并于室溫下攪拌4小時。用飽和碳酸氫鈉猝滅該反應，使其在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之間分配。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮并層析(二氧化硅，60％乙酸乙酯-己烷至100％乙酸乙酯至5％甲醇-二氯甲烷，梯度洗脫)得到12.5mg白色固體79(60％)。實施例473-氯-5-(異丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3b][1，8]二氮萘(10)根據(jù)在方法GGG中描述的方法合成(55mg，15％)。實施例483-氯-5-(異丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘-9-N-氧化物(11)根據(jù)方法HHH中描述的方法合成(35mg，82％)。流程11 實施例493，7-二氯-5-羥基-5-三氟甲基-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘的合成方法III向3-氯-5-羥基-5-三氟甲基-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(0.23g，0.76mmol)的正丁醇(5ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(0.11g，0.84mmol)，于120℃攪拌該反應物1小時。使該反應物冷卻至室溫并傾入到飽和碳酸氫鈉中。用乙酸乙酯(20ml)提取得到的混合物，用鹽水(20ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮并用乙醚研磨，得到為白色固體的82(0.175g，68.1％)。實施例505-三氟甲基-3，7-二氯吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘的合成方法JJJ于70℃，將3，7-二氯-5-羥基-5-三氟甲基-5，10二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(75mg，0.223mmol)的濃硫酸(2.0ml)溶液攪拌1小時。反應完成后，將該混合物滴加到飽和碳酸氫鈉的劇烈攪拌的溶液中，用乙酸乙酯(25ml)提取。用鹽水(25ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到為淺棕色固體的83(85mg，21％)，該固體無需進一步純化而使用。實施例50a根據(jù)在方法GGG中描述的方法制備3，7-二氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫吡啶并[2，3-b][1，8]二氮萘(84)(10.5mg，57％)。流程12 實施例517-氯-5-氰基-5-(二氟甲基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(92)的制備方法KKK于室溫下，向7-氯-9-(二氟甲基)-4-氮雜吖啶(91)(1.28g，4.84mmol)的無水DMF(30ml)的攪拌溶液中加入NaCN(711mg，14.51mmol)。于室溫下15小時后，用水(150ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?二氧化硅，30％乙酸乙酯-己烷)得到為棕色固體的92(747mg，得率53％)。實施例527-氯-5-(二氟甲基)-5-甲?；?5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(93)的制備方法LLL于-78℃，向7-氯-5-氰基-5-(二氟甲基)-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(92)(747mg，2.55mmol)的無水二氯甲烷(40ml)的攪拌溶液中滴加DIBAL(1.0M在二氯甲烷中，7.67ml)。于-50℃3小時后，用1.0N HCl(40ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(3×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游?二氧化硅，30％乙酸乙酯-己烷)得到為黃色固體的93(299mg，得率39％)。實施例537-氯-5-(二氟甲基)-5-二異丙氧基甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(94)的制備方法MMM于室溫下，向7-氯-5-(二氟甲基)-5-甲酰基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(93)(294mg，1.0mmol)的無水原甲酸三異丙基酯(8.24ml，36.98mmol)和無水異丙醇(5ml)的攪拌溶液中加入p-TsOH·H2O(380mg，2.0mmol)。于室溫下1.5小時后，真空濃縮該反應物?？焖賹游?二氧化硅，30％乙酸乙酯-己烷)得到為黃色固體的94(132mg，得率34％)。實施例547-氯-5-(二氟甲基)-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(95)的制備方法NNN于室溫下，向7-氯-5-(二氟甲基)-5-二異丙氧基甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(94)(50mg，0.13mmol)的三氟乙酸(2ml)的攪拌溶液中加入硼烷-二甲硫復合物(36μl，0.38mmol)。于室溫下14小時后，用1.0N氫氧化鈉猝滅該反應混合物，用乙酸乙酯(3×)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。使得到的黃色殘留物溶于甲醇(3ml)，用4N HCl的二氧六環(huán)(100μl)溶液酸化，于室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)猝滅該溶液，用乙酸乙酯(3×)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。以定量得率由殘留物得到95。實施例557-氯-5-(二氟甲基)-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-1-N-氧化物(96)的制備方法OOO于室溫下，向7-氯-5-(二氟甲基)-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫苯并[b][1，8]二氮萘(95)(44mg，0.13mmol)的二氯甲烷(3ml)的攪拌溶液中加入MCPBA(77％max，44mg，0.19mmol)。于室溫下16小時后，用1∶1的10％硫代硫酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(2×)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。快速層析(二氧化硅，5％甲醇-二氯甲烷)得到為紅色油狀物的96(6mg，得率13％)。 實施例567-氯-1，5-二氫-5-(N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的制備向7(1.77g，6.26mmol)的無水乙腈(20ml)的溶液中加入硝基甲烷(6ml)，接著加入DBU(1.9ml，12.52mmol)。于室溫下將該溶液攪拌2小時，然后溫熱至70℃1小時。將該反應物冷卻至室溫，傾入到飽和氯化銨中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。通過柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到為黃色泡沫物形式的102(1.74g，81％)。
將102(1.74g，5.06mmol)和氯化亞錫二水合物(5.70g，25.26mmol)在乙醇(6ml)中的混合物溫熱至60℃。然后加入濃HCl(6ml)，于60℃攪拌生成的溶液30分鐘。真空除去揮發(fā)物，用1N氫氧化鈉將剩下的殘留物調(diào)節(jié)至pH12。用乙酸乙酯提取水相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到1.38g(87％)的103，分離該物質(zhì)，為淡粉紅色固體。
將伯胺103(100mg，0.32mmol)、碘代乙烷(0.118ml，0.48mmol)和碳酸鉀(133mg，0.96mmol)在乙腈(2.5ml)中的混合物于70℃加熱2小時。將該反應混合物傾入水中，用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。用柱層析(50％乙酸乙酯/己烷→5％甲醇/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物，得到46mg(42％，mp142.3-144.2℃)的104，使該物質(zhì)從乙醚的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例577-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的制備 將胺103(100mg，0.32mmol)和丙酮(0.026ml，0.35mmol)在甲醇(1.6ml)中的混合物冷卻至0℃。通過加入幾滴冰醋酸，將該反應混合物調(diào)至pH4，加入后形成溶液。將該溶液攪拌15分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(22mg，0.34mmol)。將該反應物攪拌3小時，同時使其溫熱至室溫，然后緩慢傾入飽和碳酸氫鈉中。用乙酸乙酯提取，接著經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到116mg(100％，mp182.2-184.8℃)為白色泡沫物的105，使該物質(zhì)從己烷的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例587-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基-N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的制備
于0℃，通過加入幾滴冰醋酸，將104(76mg，0.21mmol)和甲醛(37％的水溶液，0.040ml，)在甲醇(2.5ml)中的混合物調(diào)至pH4。15分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(21mg，0.32mmol)，將該反應混合物攪拌3小時，同時使其逐漸溫熱至室溫。然后將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉中，真空除去甲醇，用二氯甲烷提取剩余的水相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到76mg(99％，mp139.6-141.2℃)標題化合物，使該物質(zhì)從己烷的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例597-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘的制備 于0℃，通過加入幾滴冰醋酸，將104(110mg，0.32mmol)和過量的乙醛在甲醇(3ml)中的溶液調(diào)至pH4。15分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(44mg，0.66mmol)，使該反應混合物溫熱至室溫。2小時后，將該反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到48mg(40％，mp115-117℃)標題化合物，使該物質(zhì)從己烷的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例605-(乙酰氨基甲基)-7-氯-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘的制備 于室溫下，將乙酸酐(0.180ml，1.9mmol)加入到103(60mg，0.19mmol)的吡啶(1ml)溶液中。攪拌生成的溶液2小時后，將其傾入水中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，然后與庚烷共濃縮。用二氯甲烷洗滌粗品固體，得到45mg(67％，mp271.6-273.2℃)為無色結晶形式的標題化合物。實施例615，10-二氫-7-氟-5-(N-甲磺酰甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘的制備 于室溫下，將甲磺酸酐(79mg，0.45mmol)加入到胺106(根據(jù)實施例1的方法，用7-氟-5-(三氟甲基)-1-氮雜吖啶作為起始原料制備)和三乙胺(0.146ml，1.05mmol)的二氯甲烷(2ml)的溶液中。1小時后，將該反應混合物傾入水中，用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮至殘留物，使其從二氯甲烷溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。獲得為淡黃色結晶形式的標題化合物(47mg，33％，mp234.9-237.4℃(d))。實施例625，10-二氫-7-氟-5-(異丙基酰氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘的制備 根據(jù)實施例61的方法，通過用異丁酰氯代替甲磺酸酐，制備標題化合物(mp228.6-229.4℃)。實施例635，10-二氫-7-氟-5-(異丙基guanadino甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘的制備 于室溫下，向胺106(50mg，0.17mmol)和三乙胺(0.24ml，0.17mmol)的DMF(1ml)溶液中加入異氰酸異丙基酯(0.017ml，0.17mmol)。攪拌1小時后，將該反應混合物傾入水中，用二氯甲烷提取。將幾滴甲醇加入到有機相中，以獲得溶液。然后經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。用二氯甲烷洗滌剩下的固體殘留物，得到25mg(38％，mp273.2-275.0℃)為白色固體形式的純標題化合物。實施例641，5-二氫-7-氟-5-(N-異丙基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 于室溫下，向胺106(1.0g，3.5mmol)在乙腈(32ml)中的懸浮液中加入三乙胺(0.975ml，7.0mmol)，然后加入Boc2O(0.885ml，3.9mmol)。將該反應混合物攪拌1.5小時并傾入到飽和氯化銨中。用乙酸乙酯提取水相。然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.0g(75％)白色固體形式的107。
于室溫下，將107(1.1g，2.3mmol)和MCPBA(1.1g，3.4mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液攪拌2小時。然后將該反應混合物傾入到飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到906mg(79％)棕色泡沫物的108。
于室溫下，將108(413mg，0.73mmol)在TFA(3ml)中的溶液攪拌1小時。真空除去TFA，用1N氫氧化鈉將剩下的殘留物調(diào)節(jié)至pH11。用乙酸乙酯提取水相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到218mg(95％)淡棕色固體形式的109。
于0℃，通過加入幾滴冰醋酸，將胺109(218mg，0.70mmol)和丙酮(0.56ml，0.76mmol)在甲醇(3.5ml)中的溶液調(diào)至pH4。15分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(48mg，0.73mmol)。使該反應混合物溫熱至室溫并攪拌1.5小時，此后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中。真空除去甲醇，用乙酸乙酯提取剩下的水相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到213mg(86％，mp172.1-173.6℃)泡沫物形式的標題化合物，使其從乙醚的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例655-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-7-氟-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 于0℃，通過加入幾滴冰醋酸，將胺109(60mg，0.19mmol)和過量的乙醛在甲醇(1.0ml)中的溶液調(diào)至pH4。15分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(26mg，0.42mmol)。使該反應混合物溫熱至室溫并攪拌1.5小時，此后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中。真空除去甲醇，用乙酸乙酯提取剩下的水相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。通過柱層析(10％甲醇/乙醚)純化粗產(chǎn)物，得到60mg(86％，mp166.9-168.6℃)標題化合物，使其從乙醚的溶液中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結晶。實施例665，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-7-氟-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 通過實施例65的方法，用37％的甲醛溶液代替乙醛，制備標題化合物(mp180.5-182.2℃)。實施例677-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 根據(jù)實施例64的方法，通過用胺103代替胺106，制備標題化合物(mp169.9-172.1℃)。實施例687-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 根據(jù)在實施例65中描述的方法，由胺110(根據(jù)實施例64的方法，用胺103作為起始原料制備)，制備標題化合物(mp153.7-155.4℃)。實施例697-氯-5，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)的制備 根據(jù)實施例66的方法，由110制備標題化合物(mp151.3-153.5℃)。采用以上所述方法可以合成以下化合物。
表1*
表2*
表3*
表4*
表5*
*除非另外注明，立體化學為外消旋(+/-)。
示于表6中的下列化合物可以采用上述的方法或通過本領域技術人員已知的方法制得。表(a-ff)開始處的每個母核打算與表中的每一條對應。例如，母核e可以與10條結合，以提供一個實施例。對于R3*的數(shù)在母核a中已被標明并在所有不同的母核結構中是相同的。
表6
用途本發(fā)明的化合物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性和HIV抑制效果。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因而用作治療HIV感染及相關疾病的抗病毒劑。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因而作為HIV生長的抑制劑是有效的。本發(fā)明化合物抑制病毒生長或傳染性的能力可在病毒生長或傳染性的標準測定法中，例如，采用下述的測定法得到證實。
本發(fā)明的式(I)化合物對抑制來自體內(nèi)的含有HIV或預期與HIV接觸的樣品中的HIV也是有用的。因此，本發(fā)明的化合物可以用于抑制存在于體液樣品(例如血清或精液樣品)中的HIV，這些樣品含有HIV或懷疑含有或與HIV有接觸。
本發(fā)明提供的化合物也可用作用于例如在藥物研究過程中，測定藥物抑制病毒復制和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的能力的試驗或測定中的標準或參照化合物。因此，本發(fā)明的化合物可用作在此類測定中的對照或參照化合物及用作質(zhì)量控制的標準品。本發(fā)明的化合物可以以市售的試劑盒或容器的形式提供，以用作這樣的標準品或參照化合物。
由于本發(fā)明的化合物顯示對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的特異性，本發(fā)明的化合物也可用作診斷測定中的診斷試劑，以用于檢測HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。因此，在測定(如在此描述的測定)中，本發(fā)明化合物對逆轉(zhuǎn)錄酶活性的抑制將是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV病毒存在的征兆。
如在此所用的，“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“μl”指微升，“ml”指毫升，“L”指升，“nM”指毫微摩爾，“μM”指微摩爾，“mM”指毫摩爾，“M”指摩爾和“nm”指納米?！癝igma”代表St.Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
在下述測定中的待測化合物，如果它們顯示出≤10μM的Ki值，則被認為是有活性的。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有≤1μM的Ki值。本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物具有≤0.1μM的Ki值。本發(fā)明的甚至更優(yōu)選的化合物具有≤0.01μM的Ki值。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物具有≤0.001μM的Ki值。
采用下述的方法學，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物顯示≤10μM的Ki值，因此證實了本發(fā)明的化合物作為有效的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的用途。HIV RNA測定DNA質(zhì)粒和體外RNA轉(zhuǎn)錄物根據(jù)Erickson-Viitanen等.AIDS Research and Human Retroviruses1989，5，577的方法，制備含有克隆到PTZ 19R中的BH10(bp 113-1816)的gag和pol序列的質(zhì)粒pDAB 72。用Bam HI使質(zhì)粒線性化，然后用帶有T7 RNA聚合酶的Riboprobe Gemini system II試劑盒(Promega)產(chǎn)生體外RNA的轉(zhuǎn)錄物。通過用RNase游離DNAse(Promega)處理，苯酚-氯仿提取，及乙醇沉淀來純化合成的RNA。使RNA轉(zhuǎn)錄物溶于水中，并于-70℃貯存。由A260測定RNA的濃度。探針使用Cocuzza(Tet.Lett.1989，30，6287)的生物素-亞磷酰胺試劑，在Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成儀上，通過將生物素加入到寡核苷酸的5’末端進行合成后，通過HPLC純化生物素化的捕獲探針。gag生物素化的捕獲探針(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3’)與HXB2的核苷酸889-912互補，pol生物素化的捕獲探針(5’-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)與HXB2的核苷酸2374-2395互補。用作報道基因探針的堿性磷酸酶綴合的寡核苷酸由Syngene(SanDiego，CA.)制備。pol報道基因探針(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3’)與HXB2的核苷酸2403-2425互補。gag的報導基因探針(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3’)與HXB2的核苷酸950-973互補。所有核苷酸的位置為GenBank基因序列數(shù)據(jù)庫(GenBank Genetic Sequence Data Bank)通過GeneticsComputer基團序列分析軟件包(Genetics Computer Group SequenceAnalysis Software Package)(Devereau Nucleic Acids Research 1984，12，387)檢索的那些位置。將報道基因探針制備為在2×SSC(0.3M氯化鈉、0.03M檸檬酸鈉)、0.05M Tris pH8.8、1mg/ml BSA中的0.5μM儲備液。將生物素化的捕獲探針制備為在水中的100μM儲備液。鏈霉抗生物素包被的板鏈霉抗生物素包被的板由DuPont Biotechnology Systems(Boston，MA)獲得。細胞和病毒儲備液MT-2和MT-4細胞在補充了5％胎牛血清(FCS)(對MT-2細胞)或10％FCS(對MT-4細胞)、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素(全部來自Gibco)的RPMI 1640中維持。HIV-1 RF在相同培養(yǎng)基中的MT-4細胞中繁殖。在MT-4細胞的急性感染后大約10天制備病毒儲備液并作為等分液于-70℃貯存。如通過對MT-2細胞的蝕斑測定(見下文)所測出的，HIV-1(RF)儲備液的感染滴度為1-3×107PFU(蝕斑形成單位)/ml。用于感染的病毒儲備液的各等分液只解凍1次。
為評價抗病毒效能，使待感染的細胞在感染前傳代培養(yǎng)1天。在感染的當天，使細胞以5×105個細胞/ml再次懸浮于RPMI 1640、5％FCS(對于大體積的感染)，或以2×106個細胞/ml再次懸浮于含有5％FCS的Dulbecco’s改良Eagles培養(yǎng)基中(對于在微量滴定板中的感染)。加入病毒并于37℃繼續(xù)培養(yǎng)3天。HIV RNA測定將在3M或5M GED中的細胞溶胞產(chǎn)物或純化的RNA與5M GED和捕獲探針混合至3M的異硫氫酸胍的最終濃度和30nM的生物素寡核苷酸的最終濃度。于37℃，在密封的U形底96孔組織培養(yǎng)板(Nunc或Costar)中進行雜交16-20小時。用去離子水將RNA雜交反應物稀釋三倍至1M的異硫氫酸胍的最終濃度，將等分液(150μl)轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量滴定板各孔中。于室溫下，使捕獲探針和捕獲探針-RNA雜化物與固定化的鏈霉抗生物素的結合進行2小時，此后用DuPont ELISA板洗滌緩沖液(磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，0.05％Tween20)洗滌所述板6次。通過加入含4 X SSC、0.66％Triton X 100、6.66％去離子化的甲酰胺、1mg/ml BSA和5nM報道基因探針的120μl雜交合劑，在洗滌的鏈霉抗生物素包被的孔中進行報道基因探針與捕獲探針和雜交的靶RNA的固定化的復合物的第二次雜交。于37℃雜交1小時后，將該板再洗滌6次。通過加入在緩沖液(2.5M二乙醇胺pH8.9(JBL Scientific)、10mM氯化鎂、5mM乙酸鋅二水合物和5mM N-羥乙基-亞乙基-二胺-三乙酸)中的100μl 0.2mM的4-methylumbelliferyl磷酸酯(MUBP，JBL Scientific)檢測固定化的堿性磷酸酶活性。于37℃孵育所述板。采用微量滴定板熒光計(Dynateck)，于365nm處激發(fā)，測定于450nm處的熒光。在HIV-1感染的MT-2細胞中基于微量滴定板的化合物評價使待評價的化合物溶于DMSO中并在培養(yǎng)基中稀釋至兩倍于待測的最高濃度和2％的最大DMSO濃度。在U底微量滴定板(Nunc)上直接進行所述化合物在培養(yǎng)基中的進一步3倍系列稀釋?；衔锵♂尯?，將MT-2細胞(50μl)加至5×105個/ml(1×105個/孔)的最終濃度。將細胞與化合物一起于37℃下、在二氧化碳孵化箱中孵育30分鐘。為評價抗病毒的效能，將HIV-1(RF)病毒儲備液(50μl)的適宜的稀釋液加入到含有細胞和試驗化合物的稀釋液的培養(yǎng)孔中。每孔中的最終體積為200μl。每板留8個孔不被感染，而是用50μl培養(yǎng)基代替病毒，同時有8個孔在沒有任何抗病毒化合物的情況下被感染。為評價化合物的毒性，在無病毒感染的情況下培養(yǎng)平行板。
于37℃，在二氧化碳孵化箱內(nèi)的濕潤室中培養(yǎng)3天后，從所有HIV感染的板中移出25μl培養(yǎng)基/孔。將含有生物素化的捕獲探針的37μl 5M GED加入到沉淀的細胞中，使每孔剩下的培養(yǎng)基達到3MGED和30nM捕獲探針的最終濃度。捕獲探針與HIV RNA在細胞溶胞產(chǎn)物中的雜交在相同的用于病毒培養(yǎng)的微量滴定板孔中，通過用板密封劑(Costar)密封該板，并在37℃孵化箱中孵育16-20小時進行。然后將蒸餾水加入到各孔中，以稀釋雜交反應物3倍，將150μl的這種稀釋的混合物轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量滴定板中。如上所述對HIV RNA定量。根據(jù)每塊微量滴定板連續(xù)繪制標準曲線(通過將在體外RNA轉(zhuǎn)錄物中的已知量的pDAB 72加入到含有溶解的未感染細胞的孔中制備)，以確定感染期間所產(chǎn)生的病毒RNA的量。
為了使用于評價化合物的抗病毒活性的病毒接種物標準化，選擇產(chǎn)生對雙脫氧胞苷(ddC)的0.2μg/ml的IC90值(減少90％的HIV RNA水平所需的化合物濃度)的病毒稀釋液。當按照該方法時，采用幾份HIV-1(RF)的儲備液，可以再現(xiàn)其它抗病毒化合物(包括效果強于和弱于ddC兩類)的IC90值。這種濃度的病毒相當于每測定孔約3×105PFU(通過對MT-2細胞的蝕斑分析測定)并通常對任何病毒接種物產(chǎn)生可達到的約75％的最大病毒RNA水平。對于HIV RNA測定而言，由RNA測定中純信號(來自感染細胞樣品的信號減去來自未感染細胞樣品的信號)相對于來自相同培養(yǎng)板(8個孔的平均值)上感染的、未處理的細胞的純信號的減少百分數(shù)確定IC90值。各感染和RNA分析試驗的有效性根據(jù)3個標準判斷。需要的是病毒感染應導致RNA測定信號等于或大于2ng pDAB 72體外RNA轉(zhuǎn)錄物所產(chǎn)生的信號。對于ddC的IC90值(在每次測定操作中確定)應在0.1和0.3μg/ml之間。最后，由有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生的病毒RNA的平臺水平應低于未抑制的感染所達到水平的10％。如果發(fā)現(xiàn)一個化合物的IC90值低于20μM，則認為其是有活性的。
對于抗病毒效果試驗而言，在微量滴定板上的所有處理，在將2X濃縮的化合物溶液開始加入到單排各孔中后，采用Perkin Elmer/CetusProPette進行。蛋白結合和突變體抗性為了鑒定NNRTI化合物的潛在的臨床效果，檢測了血漿蛋白對抗病毒效果和抑制HIV野生型和突變體變種(它們在已知的NNRTIs的結合位點攜帶有改變的氨基酸)的抗病毒效果的測定值的影響。這種測試方法的基本原理有兩點1.許多藥物廣泛與血漿蛋白結合。盡管大多數(shù)藥物對人血漿的主要成分，即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的結合親和力是低的，這些主要的成分以高的濃度存在于血液中。只有游離的或未結合的藥物可用來穿過感染的細胞膜而與靶位點(即HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV-1 RT)相互作用。因此，在組織培養(yǎng)中，加入的HSA+AAG對抗病毒效果的作用更接近地反映了給定化合物在臨床環(huán)境中的效果。如在敏感的基于病毒RNA的測定方法中測定的，抑制90％的病毒復制所需的化合物濃度被指定為IC90。然后在反映體內(nèi)濃度(45mg/ml HSA，1mg/ml AAG)的HSA和AAG的存在下或在加入的HSA和AAG的水平下，計算試驗化合物的表觀IC90的倍數(shù)增加。倍數(shù)增加越低，可用來與靶位點相互作用的化合物就越多。
2.在感染個體中的高的病毒復制率和病毒RT的差的保真度的聯(lián)合導致感染個體中準種或HIV種的混合物的產(chǎn)生。這些種將包括大多數(shù)野生型種，而且還包括HIV的突變體的變種，某一給定的突變體的比例將反映它的相對適應性和復制率。由于包括具有病毒RT的氨基酸序列改變的突變體在內(nèi)的突變體變種可能已存在于感染個體的準種中，在臨床環(huán)境下所觀察到的總的效果將反映藥物不僅抑制野生型HIV-1，而且也抑制突變體變種的能力。因此，在已知的遺傳背景下，我們構造了HIV-1的突變體變種，這些變種在認為涉及NNRTI結合的位置上攜帶有氨基酸取代，并測定了試驗化合物抑制這些突變體病毒復制的能力。如在敏感的基于病毒RNA的測定方法中測定的，抑制90％的病毒復制所需的化合物濃度被指定為IC90。迫切需要具有抑制各種突變體的高活性的化合物。劑量和制劑在哺乳動物體內(nèi)治療病毒性感染時，可以用各種使活性藥物與該藥物的作用位點，即病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶接觸的方式，給予本發(fā)明的抗病毒化合物。這些化合物可以以任何可利用的常規(guī)方式，以用于與藥物(或者作為單一的治療劑或以治療劑組合)聯(lián)合給予。它們也可以單獨給予，但優(yōu)選與根據(jù)給藥所選擇的途徑和標準藥學實踐選擇的藥用載體一起給予。
當然，給予的劑量將根據(jù)已知的因素，如具體藥物的藥效學特性，它的作用模式和給藥途徑；用藥者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時治療的種類；治療的次數(shù)和所需的效果而變化?；钚猿煞值娜談┝靠深A計為約0.001-1000mg/kg體重，優(yōu)選的劑量為約0.1-30mg/kg體重。
適合于給藥的組合物的劑型含有每單位約1mg-100mg的活性成分。在這些藥用組合物中，活性成分一般將以基于該組合物總重量的約0.5-95％重量的量存在。所述活性成分可以以固體劑型，如膠囊、片劑和散劑，或者以液體劑型，如酏劑、糖漿劑和懸浮液口服給予。它也可以以無菌的液體劑型經(jīng)胃腸外給予。
明膠膠囊含有活性成分和粉末載體，如乳糖、淀粉、纖維酸衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？梢允褂妙愃频南♂寗┮灾苽鋲褐破瑒??？蓪⑵瑒┖湍z囊制備為緩釋產(chǎn)品，以提供在數(shù)小時的時間內(nèi)藥物的連續(xù)釋放。壓制片可以用糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何不愉快的味道并使片劑避免與大氣接觸，或為腸溶衣片，以在胃腸道中選擇性地崩解。用于口服給藥的液體劑型可含有著色劑和矯味劑，以增加患者的接受性。
一般來說，水、合適的油、鹽水、右旋糖酐(葡萄糖)水溶液以及有關的糖溶液和二醇類如丙二醇或聚乙二醇是用于胃腸外溶液的適宜的載體。用于胃腸外給予的溶液優(yōu)選含有所述活性成分的水溶性鹽，合適的穩(wěn)定劑及(如果需要)緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(或者單獨或者組合)為合適的穩(wěn)定劑。也使用檸檬酸及其鹽和乙二胺四乙酸鈉。此外，胃腸外溶液可含有防腐劑，如苯扎氨銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。合適的藥用載體在Remington’s Pharmaceutical Sciences，同上，一種本領域的標準教科書中有描述。
用于本發(fā)明化合物給藥的有用的藥物劑型可以舉例說明如下膠囊本發(fā)明的膠囊制劑可通過向每個標準的兩節(jié)的硬明膠膠囊中填充100mg粉末狀的活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂來制備。軟明膠膠囊本發(fā)明的軟明膠膠囊制劑可如下制備?？梢灾苽浠钚猿煞衷谝紫挠腿绱蠖褂?、棉籽油或橄欖油中的混合物并可通過正位移泵的方式注入明膠中，以形成含100mg活性成分的軟明膠膠囊。然后應洗滌該膠囊并干燥。片劑本發(fā)明的片劑制劑可通過常規(guī)方法制備，以使劑量單位含100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢允褂眠m宜的包衣物，以增加可口性或延緩吸收。懸浮液可以制備用于口服給予的含水懸浮制劑，以使每5ml含有25mg細分散的活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液，U，S.P.，和0.025mg香草醛。注射劑通過將1.5％重量的活性成分在10％體積的丙二醇和水中攪拌，可以制備適合于通過注射給藥的胃腸外制劑。該溶液通過常用的技術滅菌。治療劑的聯(lián)合給藥本發(fā)明提供治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此治療的宿主治療有效量的下列成分(a)式(I)的化合物；及(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物，在一個或一個以上的無菌容器中。
這種聯(lián)合方法(即上文提出的成分(a)和(b))的每一種治療劑成分可以以任何分開的劑型，如以上描述的那些劑型獨立地給予，并可以以如上所述的各種方式給予。在下文的描述中，成分(b)應被理解為代表如前所述的一種或一種以上的藥物。包含成分(b)的每一單獨的治療劑也可以以任何分開的劑型，如上述的那些劑型獨立地給予，并可以以如上所述的各種方式給予。
本發(fā)明的聯(lián)合方法的成分(a)和包含成分(b)的一種或一種以上的藥物可以一起配制在單一的劑量單位(即在一個膠囊、片劑、散劑或液體劑中混合在一起)中，作為組合產(chǎn)品。當成分(a)和(b)不配制在單一的劑量單位中時，成分(a)可以與成分(b)同時給予或以任何次序給予；例如本發(fā)明的成分(a)可以先給予，接著給予成分(b)，或者它們可以以相反的次序給予。如果成分(b)含有一種以上的藥物，如一種RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑時，這些藥物可以一起給予或以任何次序給予。當不在同一時間給藥時，優(yōu)選成分(a)和(b)的給予發(fā)生在少于約1個小時的間隔內(nèi)。優(yōu)選成分(a)和(b)的給藥途徑為口服。如在此所用的術語口服藥物、口服抑制劑、口服化合物等指可以口服給予的化合物。盡管優(yōu)選成分(a)和成分(b)兩者經(jīng)相同的途徑(即，例如均經(jīng)口服給予)或劑型給予，如果需要，它們可各自以不同的途徑或劑型(例如，聯(lián)合方法的一種成分可口服給予，而另一種成分可靜脈內(nèi)給予)給予。
正如本領域醫(yī)學專業(yè)技術人員所理解的，本發(fā)明的聯(lián)合治療的劑量可根據(jù)如上所述的各種因素如具體藥物的藥效學特性及其給藥方式和途徑、接受治療者的年齡、健康狀況和體重、癥狀的性質(zhì)和程度、同時采用的治療種類、治療的次數(shù)和所需的效果而變化。
本領域的醫(yī)學專業(yè)技術人員根據(jù)本公開內(nèi)容，將容易地確定本發(fā)明的聯(lián)合方法的成分(a)和成分(b)的合適劑量。根據(jù)一般的指導原則，日劑量通常可為約100mg-1.5g的每種成分。如果成分(b)表示一種以上的化合物，則日劑量通常可為約100mg-1.5g的成分(b)的每種藥物。根據(jù)一般的指導原則，成分(a)和成分(b)的化合物聯(lián)合給予時(鑒于所述聯(lián)合給予的協(xié)同作用)，每種成分的劑量的量可以減少至相對于所述成分作為單一藥物用于治療HIV感染時單獨給予的常規(guī)劑量的約70-80％。
雖然活性成分可以在單一劑量單位中混合，但應盡量減少各活性成分之間的物理接觸，這是本發(fā)明的組合產(chǎn)品的配制原則。為使接觸最小化，例如，當口服給予時，可以對一種活性成分包腸溶衣。通過對一種活性成分包腸溶衣，不僅可能使混合的各活性成分之間的接觸最小化，而且也可能控制這些成分中的一種在胃腸道中的釋放，以使這些成分中的一種不在胃中釋放，而是在腸中釋放。當需要口服給予時，本發(fā)明的另一個實施方案提供一種組合產(chǎn)物，其中所述活性成分中的一種用緩釋材料包衣，該緩釋材料在通過胃腸道時起緩慢釋放的作用，而且還起最大限度地減少混合的活性成分之間的物理接觸的作用。而且，緩釋的成分可以另外包腸溶衣，以使該成分僅在腸中釋放。另外的一個方法涉及組合產(chǎn)物的制劑，其中一種成分用緩釋的和/或腸道釋放聚合物包衣，而另一種成分也用聚合物如低粘度級的羥丙基甲基纖維素或其它本領域已知的合適的材料包衣，以進一步隔開各活性成分。所述聚合物包衣物起形成另外的屏障的作用，與避免與其它成分相互作用。在通過包衣或一些其它的材料防止成分(a)和(b)之間的接觸的每種制劑中，成分(b)中的各種藥物之間的接觸也可以防止。
其中一種活性成分被包腸溶衣的本發(fā)明的組合產(chǎn)物的劑型可以是片劑的形式，這樣包腸溶衣的成分和其它活性成分可以混合在一起，再壓制成片，或者將這樣的包腸溶衣的成分壓制成一個片劑層，而將另一種活性成分壓制成另一層。為進一步分開這兩層，任選可存在一層或一層以上安慰劑層，這樣的安慰劑層在活性成分各層之間。此外，本發(fā)明的劑型可以為膠囊形式，其中一種活性成分被壓制成片或為多種微型片、顆粒、微?；騨on-perils的形式，然后可對其包腸溶衣。然后可將這些包有腸溶衣的微型片、顆粒、微?；騨on-perils置于膠囊中或與其它的活性成分一起成粒后壓制入膠囊中。
根據(jù)本公開的內(nèi)容，還有其它的減少本發(fā)明的組合產(chǎn)物的各成分之間接觸的方法，是否以單一的劑型給予，或是以分開的形式但在相同的時間或通過相同的方式同時給予，這對本領域技術人員而言，將是顯而易見的。
用于治療HIV感染的藥劑盒也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該藥劑盒包括治療有效量的藥用組合物，所述組合物包含在一個或一個以上的無菌容器中的成分(a)的化合物和成分(b)的一種或一種以上的化合物。所述容器的滅菌可以采用本領域技術人員熟知的常規(guī)滅菌方法進行。成分(a)和成分(b)可以在相同的滅菌容器中或在分開的滅菌容器中。多種物質(zhì)的滅菌容器可包括分開的容器，或者如需要，可包括一個或一個以上的多-部分的容器。成分(a)和成分(b)可以分開或物理上混合在單一劑型中或如上所述的單位中。如果需要，這樣的藥劑盒可另外包括各種常規(guī)的藥劑盒成分中的一種或多種，例如，一種或一種以上的藥學上可接受的載體，用于混合各成分的另外的管形瓶等，這些對本領域技術人員應是顯而易見的。使用說明書，或者為插頁或作為標簽，指明了所給予的成分的量，用藥的指導原則和/或混合各成分的指示，它們也可以包括在藥劑盒內(nèi)。
如本領域技術人員應該理解的，根據(jù)上述內(nèi)容，有可能對本發(fā)明進行大量的修飾和修改。因此，應該理解在所附的權利要求書的范圍內(nèi)，也可以以不同于本文中的具體描述的方式實施本發(fā)明。
權利要求
1.一種式(I)的化合物 或其立體異構體形式和立體異構體形式的混合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中n選自0、1、2和3；A為選自以下的環(huán) 其中在A環(huán)上的環(huán)氮原子可以任選為N-氧化物形式；所述A環(huán)由0-3個B取代，所述取代基B獨立選自C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-NR5R5a；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；條件是如果W、X、Y和Z中的兩個是N，則其余的不是N；R1選自由0-7個鹵素取代的C1-3烷基和由0-5個鹵素取代的環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC≡C-R2b、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-S(CH2)2CHR2aR2b、-SCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-SCHR2aC(R2a)＝(R2b)2、-SCHR2aC≡C-R2b、-NR2aR2c、-NHCHR2aR2b、-NHCH2CHR2aR2b、-NH(CH2)2CHR2aR2b、-NHCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-NHCHR2aC(R2a)＝(R2b)2和-NHCHR2aC≡C-R2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-6烷基、由0-2個R4取代的C2-5鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-5鏈炔基、由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基、由0-2個R3d取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的3-6元雜環(huán)系，由0-2個R3d取代；或者，基團-NR2aR2c表示4-7元環(huán)胺，其中0-1個碳原子由O或NR5置換；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者R3b和R3c一起形成-OCH2O-；R3d，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-2個R3e取代的C1-6烷基、由0-2個R3e取代的C3-10碳環(huán)、由0-5個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-10元雜環(huán)系，由0-2個R3e取代；R5和R5a獨立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們連接的氮一起結合形成含0-1個O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基烷基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基烷基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和(由NR5R5a取代的C1-6烷基)羰基；和R10選自C1-4烷基和苯基；R11選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、由C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基；R12和R12a獨立選自H、C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基；或者，R12和R12a可連接在一起形成4-7元環(huán)；和R13選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、-O-C2-6鏈烯基、-O-C2-6鏈炔基、NR12R12a、C3-6碳環(huán)和-O-C3-6碳環(huán)。
2.一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中R1選自由1-7個鹵素取代的C1-3烷基和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b、-NR2aR2c、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-SCHR2aCH＝CHR2b、-SCHR2aCH＝CHR2c和-SCHR2aC≡CR2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-5烷基、由0-2個R4取代的C2-5鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-5鏈炔基、由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基和由0-2個R3d取代的苯基；R3和R3a，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a，以及含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R4選自H、Cl、F、-OH、-O-C1-6烷基、由0-2個R3e取代的-O-C3-5碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-2個R3e取代的C1-4烷基、由0-2個R3e取代的C3-5碳環(huán)、由0-5個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-2個R3e取代；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；和R7選自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5和OCH(CH3)2。
3.一種權利要求2的化合物，其中A環(huán)選自 R1選自CF3、C2F5、CHF2、CF2CH3和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-OCHR2aCH＝CHR2b、-OCHR2aCH＝CHR2c、-OCHR2aC≡CR2b和-NR2aR2c；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-3烷基、由0-2個R4取代的C2-3鏈烯基、由0-1個R4取代的C2-3鏈炔基和由0-2個R3d取代的C3-6環(huán)烷基；R3、R3a、R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、Br、-OH、-O-R11、由0-2個R3e取代的-O-環(huán)丙基、由0-2個R3e取代的-O-環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的-O-苯基、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、Cl、F、-OH、-O-C1-6烷基、由0-2個R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、由0-1個R3e取代的C1-4烷基、由0-2個R3e取代的C3-5碳環(huán)、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-1個R3e取代；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；及R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R11選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2-環(huán)丙基和環(huán)丙基；R12和R12a獨立選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和環(huán)丙基；R13選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、C1-6鹵代烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、NR12R12a、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。
4.一種權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中R1為CF3、CF2CH3或CHF2；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OCH2R2b、-OCH2CH2R2b、-OCH2CH＝CHR2b、-OCH2C≡CR2b和-NR2aR2c；R2b為H或R2c；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的C1-3烷基、由1個R4取代的C2-3鏈烯基和由1個R4取代的C2-3鏈炔基；R3、R3a、R3b和R3c，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自CH3、-OH、OCH3、OCH3、F、Cl和-NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a和-NHC(O)NR12R12a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-1個R3e取代，其中所述雜環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；及R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5。
5.一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中n為0或1；A環(huán)任選為N-氧化物形式；R1為CF3、CHF2或CF2CH3；R2選自-R2c、-OR2c、-OH、-CN、-OCH2R2b、-OCH2CH2R2b、-OCH2C＝C-R2b、-OCH2C≡C-R2b、-NR2aR2c、-SR2c、-SCH2R2b、-SCH2CH2R2b、-SCH2CH＝CHR2b和-SCH2C≡CR2b；R2b為H或R2c；R2c選自由0-2個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的乙基、由0-2個R4取代的丙基、由0-2個R4取代的乙烯基、由0-2個R4取代的1-丙烯基、由0-2個R4取代的2-丙烯基、由0-2個R4取代的乙炔基、由0-2個R4取代的1-丙炔基、由0-2個R4取代的2-丙炔基和由0-1個R3d取代的環(huán)丙基；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a和-NHC(O)NR12R12a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、由0-2個R3e取代的苯基，以及含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，由0-1個R3e取代，其中所述雜環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基；R5和R5a獨立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H。
6.一種權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中n選自0或1；A選自 B選自甲基、乙基、丙基、-OH、Cl、Br、-S-CH3；W為CR3；X為CR3a；Y為CR3a；Z為N或CR3a；R1選自CF3、CHF2和CF2CH3；R2選自-R2c、-OH、-CN、-OR2c、-OCH2C＝C-R2b、-OCH2C≡C-R2b和-NR2aR2c；R2a為H；R2b為H；R2c選自由0-3個R3f取代的甲基、由0-3個R4取代的乙基、由0-3個R4取代的丙基、由0-3個R4取代的異-丙基、由0-3個R4取代的丁基、由0-2個R4取代的1-丙烯基、由0-2個R4取代的2-丙烯基、由0-2個R4取代的1-丙炔基、由0-2個R4取代的2-丙炔基；R3為H；R3a為H、F、Cl或Br；R3b為H；R3c為H；R3e，在每次出現(xiàn)時，獨立選自H、甲基、乙基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R3f選自H、F、Cl、OH、-OR11、-OSO2甲基、-NR12R12a和-NHC(O)NR5R5a；R4選自H、F、-OH、-O-異丙基、-OS(O)2CH3、由0-1個R3e取代的環(huán)丙基、由0-1個R3e取代的環(huán)丁基、苯基、N-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N2-甲基-N1-哌啶基、N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基；R8為H；R11選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CH2環(huán)丙基和環(huán)丙基；和R12和R12a獨立選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)丙基。
7.一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中所述化合物具有式(Ic)
8.一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽形式，其中所述化合物具有式(Id)
9.一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽形式或其N-氧化物形式，其中式(I)化合物選自7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丁基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(羥基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(異丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(丁基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5(S)-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5(R)-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(炔丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丁基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(異丁氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(2-吡啶基甲氧基)-5，10-二氫-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(環(huán)丙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(異丙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N-嗎啉基乙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(3，3，3-三氟丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(甲基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(乙基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，(S)-7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，(R)-7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(環(huán)丙基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-(烯丙基氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(苯基氨基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(正丁基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丙基乙基)-2-甲基-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(環(huán)丁基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，(S)-7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，(R)-7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N-哌啶基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N-吡咯烷基乙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(丙-1-氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基丙-1-基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(芐氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(3-吡啶基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(烯丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(炔丙氧基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-(N，N-二甲基氨基乙基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-烯丙基氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-腈，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-醇，5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-丙-2-炔基氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(1-甲基-環(huán)丙基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-異丙基-胺，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-環(huán)丁基甲基-胺，7-氯-5-(2-環(huán)丙基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-環(huán)丁基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-異丙基-胺，5-環(huán)丁基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-2-醇，7-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-丁基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-醇，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氟-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3，7-二氯-5-戊基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3，7-二氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-(2-環(huán)丙基-乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-丁基-7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)3-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-甲醇，7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氟-5-異丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，甲磺酸7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-二基甲酯，7-氯-5-異丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙腈，7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-甲醛，3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-丁基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-二異丙氧基甲基-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氟-5-異丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-異丁基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-丙氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氟-5-異丁氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙醛，7-氯-5-(2，2-二異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，2-(7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙醇，7-氯-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氟-5-(2-異丙氧基-乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸叔丁酯，(7-氟-1-氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸叔丁酯，(7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘-5-基)-乙酸，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-2-甲硫基(sulfanyl)-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-異丁氧基-2-甲硫基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，5-芐氧基-7-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-2-甲硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲基-5，10-二氫-嘧啶并[4，5-b]喹啉1-氧化物，7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-7-氟-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-7-氟-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，7-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-5-異丁氧基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]]二氮萘，7-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-5-異丁氧基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(R)7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，(S)7-氯-5-環(huán)丙基甲氧基-5-(1，1-二氟-乙基)-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘1-氧化物，3-氯-10-不丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽8-氧化物，3，6-二氯-10-環(huán)丙基甲氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-異丁氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽，3-氯-10-異丁氧基-10-三氟甲基-9，10-二氫-1，8，9-三氮雜-蒽8-氧化物，7-氯-5-二氟甲基-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-二氟甲基-5-異丙氧基甲基-5，10-二氫-苯并[b][1，8]氮萘1-氧化物，7-氯-1，5-二氫-5-(N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基-N-乙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，7-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)苯并[b][1，8]二氮萘，5-(乙酰氨基甲基)-7-氯-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(N-甲磺?；谆?-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(異丙基酰氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，5，10-二氫-7-氟-5-(異丙基guanadino甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘，1，5-二氫-7-氟-5-(N-異丙基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-7-氟-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，5，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-7-氟-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，7-氯-5，10-二氫-5-(N-異丙基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，7-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，10-二氫-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)，及7-氯-5，10-二氫-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-(三氟甲基)[b][1，8]二氮萘-1-(N-氧化物)。
10.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求1-9的化合物或其藥學上可接受的鹽形式。
11.一種治療HIV感染的方法，該方法包括給予需要此種治療的宿主治療有效量的權利要求1-9的化合物或其藥學上可接受的鹽形式。
12.一種治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此種治療的宿主治療有效量的(a)一種權利要求1-9的化合物；及(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
13.一種權利要求12的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、delavirdine、efavirenz、奈韋拉平、Ro 18，893、trovirdine、MKC-442、HBY 097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979和AG1549(S1153)，而所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、ritonavir、indinavir、amprenavir、nelfinavir、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690和ABT-378。
14.一種權利要求13的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、efavirenz和3TC，而所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、ritonavir、nelfmavir和indinavir。
15.一種權利要求14的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。
16.一種權利要求14的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為indinavir。
17.一種用于治療HIV感染的藥劑盒，它包括治療有效量的、在一個或一個以上的無菌容器中的(a)一種權利要求1-8的化合物；及(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
18.用于治療的一種權利要求1-9的化合物。
19.一種權利要求1-9的化合物在治療HIV感染的藥物的制備中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的三環(huán)化合物或其立體異構體形式、立體異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽形式，它們用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑，涉及含有該三環(huán)化合物的藥用組合物和診斷試劑盒，及使用該三環(huán)化合物治療病毒性感染的方法或用作測定標準品或試劑的該三環(huán)化合物。
文檔編號C07D471/14GK1409711SQ00817018
公開日2003年4月9日 申請日期2000年10月19日 優(yōu)先權日1999年10月19日
發(fā)明者B·L·約翰森, M·帕特爾, J·D·羅杰斯, H·王, C·M·塔比, R·巴克塔瓦特查拉姆 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司